胰腺癌临床试验时间线深度调研报告

策展：双脑实验室（csilab.net） 数据截至：2026-04 · 最新 trial：RASolute-302（ASCO GI 2026 topline）

一、一句话定义

本报告梳理 pancreatic ductal adenocarcinoma（PDAC，胰腺导管腺癌）系统性治疗 在过去 30 年（1994-2026）里，NCCN Pancreatic Adenocarcinoma V1.2026（Principles of Systemic Therapy，PANC-G 13 页，52 条 reference）引用过的 landmark clinical trials（里程碑临床试验）的演进逻辑与当前决策格局，为临床一线医生在 2026 年这个时点做"给谁、用什么、凭什么"决策提供一份可溯源的全景地图。

铁律：每一条 trial 的每一条数据都可溯源到 PubMed（PMID）或 ClinicalTrials.gov（NCT id）——正文每个 [PMID xxxxxxxx] 可直接点开 PubMed 原文验证。

二、纵向：六大治疗范式的演进时间线

PDAC 系统性治疗在过去 30 年经历了 六次范式跃迁：辅助化疗从观察升级到吉西他滨（gemcitabine）再升级到 mFOLFIRINOX（mFFX，改良三药联合），OS 从 18 月推到 54 月 → 晚期一线形成 FOLFIRINOX / GnP 化疗双雄，十年后 NAPOLI-3 首次被改写 → 新辅助 / 局部晚期三条路博弈 → 晚期二线从全输到 nal-IRI 破冰 → biomarker-matched 稀疏四块砖（BRCA / MSI-H / NRG1 / NTRK），合计覆盖不足 10% 人群 → KRAS 三亚型撬开（G12C / G12D / pan-KRAS），2026 年 RASolute-302 首次把二线 HR 压到 0.40。

每一次跃迁都有 1-3 个 phase III 为支点。但相对 NSCLC 的 5 次范式跃迁，PDAC 的每一次跃迁幅度都更小——背后是驱动生物学不同：NSCLC 是"驱动基因 + 免疫"双轮驱动；PDAC 是"KRAS 90% 主干 + 基质屏障 + 冷肿瘤"三重绞杀。

2.1 辅助化疗演进（1994-2023）：从观察 → 吉西他滨 → mFOLFIRINOX

故事线：1997 年前 PDAC 术后辅助标准是观察；CONKO-001 把吉西他滨送上标准位；ESPAC-4 用组合赢了单药；PRODIGE-24 再用 mFFX 把 OS 从 35 月推到 54.4 月——30 年一次真翻身。APACT 则告诉我们：晚期赢的方案（GnP）辅助未必赢。

• ESPAC-1 [PMID 15028824]（Neoptolemos 2004 NEJM，N=289，欧洲 2×2 因子设计）：辅助化疗（5-FU + 亚叶酸）显著改善 OS（mOS 20.1 vs 15.5 月，HR 0.71，p=0.009）；而辅助放化疗则可能有害（HR 1.28，p=0.05 反向趋势）。这一结果把欧洲辅助实践从 GITSG 时代的放化疗偏好转向"化疗优先 / 放疗慎用"。
• CONKO-001 [PMID 23982521]（Oettle 2013 JAMA 长期随访，N=368）：吉西他滨 vs 观察。DFS 中位 13.4 vs 6.7 月（HR 0.55，p<0.001）；5 年 OS 20.7% vs 10.4%，10 年 OS 12.2% vs 7.7%。首次确立辅助吉西他滨作为全球标准，成为后续所有辅助 trial 的对照。
• ESPAC-3 [PMID 20823433]（Neoptolemos 2010 JAMA，N=1088）：吉西他滨 vs 5-FU + 亚叶酸。mOS 23.6 vs 23.0 月（HR 0.94，p=0.39），OS 等效但吉西他滨严重不良事件更少（7.5% vs 14%）。吉西他滨安全性优势锁定它作为后续对照。
• ESPAC-4 [PMID 28129987]（Neoptolemos 2017 Lancet，N=732）：吉西他滨 + 卡培他滨（capecitabine）vs 吉西他滨单药。mOS 28.0 vs 25.5 月（HR 0.82，p=0.032）。组合方案首次赢过单药，2017 年起欧洲普遍采用 GemCap 作为辅助标准。
• JASPAC-01 [PMID 27275872]（Uesaka 2016 Lancet，N=385）：S-1 vs 吉西他滨辅助，日本多中心。mOS 46.5 vs 25.5 月（HR 0.57，p<0.0001）——S-1 大幅胜出。亚洲 PDAC 辅助标准就此不同于欧美（S-1 相关消化道毒性在亚洲人群耐受更好）。
• PRODIGE-24 / CCTG PA.6 [PMID 30575490]（Conroy 2018 NEJM，N=493）：mFOLFIRINOX（奥沙利铂 + 伊立替康 + 亚叶酸 + 5-FU 改良剂量）vs 吉西他滨辅助。DFS 21.6 vs 12.8 月（HR 0.58，p<0.0001）；mOS 54.4 vs 35.0 月（HR 0.64，p=0.003）。这是 PDAC 辅助 30 年里唯一一次把 mOS 推过 4 年。从此 mFFX 成为体力好（ECOG 0-1）患者的首选辅助方案。
• APACT [PMID 36521097]（Reni 2023 JCO，N=866）：白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）+ 吉西他滨 vs 吉西他滨辅助。独立评估 DFS 未达主要终点（HR 0.88，p=0.18）。OS（次要终点）HR 0.82，p=0.045 呈统计学差异但 FDA 坚持 primary endpoint，不予辅助适应症批准。APACT 的教训：晚期赢的方案（GnP 在 MPACT 赢了）辅助不一定赢，因为辅助场景对效应量阈值要求更高。
• PACT-15 [PMID 33301741]（Reni 2021 Lancet Gastro Hepatol，N=88，意大利）：辅助 PEXG 方案（顺铂+表柔比星+吉西他滨+卡培他滨）vs 吉西他滨。Phase IIb 小样本显示 PEXG 优势，但未进入全球指南（样本量不足）。

Takeaway：辅助 PDAC 从"选不选做"演进到"选哪种组合"。2026 年体力好患者首选 mFFX（PRODIGE-24）；无法耐受或年龄大的选 GemCap（ESPAC-4） 或 吉西他滨单药（CONKO-001）；亚洲人群可考虑 S-1（JASPAC-01）。白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨（APACT）不作辅助推荐。

2.2 晚期一线化疗双雄（2011-2023）：FOLFIRINOX / GnP 十年并立 → NAPOLI-3 改写

故事线：2011 年以前晚期 PDAC 一线只有吉西他滨单药。PRODIGE-4 和 MPACT 在两年内分别确立了两条完全不同毒性谱的三药 / 两药组合，十年内无人撼动。直到 2023 年 NAPOLI-3 把脂质体伊立替康（nal-IRI）引入一线，才出现第一个改写者。

• PRODIGE-4 / ACCORD-11 [PMID 21561347]（Conroy 2011 NEJM，N=342）：FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸+5-FU）vs 吉西他滨。mOS 11.1 vs 6.8 月（HR 0.57，p<0.001），ORR 31.6% vs 9.4%。毒性显著：3/4 级中性粒减少 45.7%、腹泻 12.7%。体力好（ECOG 0-1）患者首选，但 > 75 岁 / 胆红素升高 / 体力差者不适用。
• MPACT [PMID 24131140]（Von Hoff 2013 NEJM，N=861）：白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨（GnP）vs 吉西他滨。mOS 8.5 vs 6.7 月（HR 0.72，p<0.001），ORR 23% vs 7%。毒性相对温和，体力 ECOG 2 或伴基础疾病患者可考虑。十年成为 PDAC 1L 的另一条支柱。
• GEST [PMID 23547081]（Ueno 2013 JCO，N=834，日本）：吉西他滨 vs S-1 vs GS（吉西他滨+S-1）。S-1 单药在 OS 非劣于吉西他滨（mOS 9.7 vs 8.8 月，HR 0.88 非劣效边界达标）。亚洲 1L 单药方案的循证基础。
• CCTG PA.7 [PMID 36028483]（O’Callaghan 2022 Nature Communications，N=180）：GnP ± 度伐利尤单抗（durvalumab）+ 曲美木单抗（tremelimumab）。主要终点 OS 阴性（mOS 9.8 vs 8.8 月，HR 0.94，p=0.72）。再次证明 PDAC 是"冷肿瘤"，双检查点阻断在未经生物标志物筛选的人群里无效。
• NAPOLI-3 [PMID 37708904]（Wainberg / O’Reilly 2023 Lancet，N=770）：NALIRIFOX（脂质体伊立替康 + 奥沙利铂 + 亚叶酸 + 5-FU）vs GnP 作为一线。mOS 11.1 vs 9.2 月（HR 0.83，p=0.036），mPFS 7.4 vs 5.6 月。FDA 2024 年 2 月批准作为一线标准。十年来第一次有方案在 1L 证明比 GnP 更好——尽管 HR 0.83 是边际胜利。

Takeaway：2026 年晚期 PDAC 一线决策树——体力 ECOG 0-1 选 FOLFIRINOX 或 NALIRIFOX（后者 FDA 刚批，实际可及性与医保覆盖仍在推进）；ECOG 2 或基础疾病重者选 GnP；单药只在非常衰弱时考虑（吉西他滨或 S-1）。双免疫检查点在未筛选人群里不推荐。

2.3 新辅助与局部晚期（2013-2024）：三条路博弈至今未有定论

故事线：对可切除 / 交界可切除 / 局部晚期（resectable / borderline / locally advanced）PDAC，手术时机与化放疗整合的最佳策略是 PDAC 领域最有争议的 10 年。PREOPANC-1 奠定新辅助放化疗可行性；Alliance A021501 告诉我们 SBRT 不加分；PREOPANC-2 把 mFFX 带入新辅助；NORPACT-1 则警告：新辅助不是对所有人都好。

• LAP07 [PMID 27139057]（Hammel 2016 JAMA，N=449）：局部晚期 PDAC 诱导吉西他滨（± 厄洛替尼）4 个月后，稳定 / 应答者随机接受继续化疗 vs 卡培他滨同步放化疗。主要终点 OS 阴性（mOS 16.5 vs 15.2 月，HR 1.03，p=0.83）。局部晚期 PDAC 加放化疗未见 OS 获益，但 LRPF（局部无复发期）延长 7.6 个月。
• SCALOP [PMID 23474363]（Mukherjee 2013 Lancet Oncol，N=74）：局部晚期 PDAC 诱导吉西他滨 + 卡培他滨 12 周后，同步放化疗阶段比较卡培他滨 vs 吉西他滨作为放射增敏剂。mOS 15.2 vs 13.4 月（调整 HR 0.39，p=0.012）——卡培他滨显著胜出。自此卡培他滨成为局部晚期 PDAC 化放疗阶段的首选增敏剂。
• SCALOP-2 [PMID 34048677]（Mukherjee 2021 JCO，N=170）：局部晚期 PDAC 诱导后 ± 奈非那韦（nelfinavir，HIV 蛋白酶抑制剂作为放疗增敏）。主要终点阴性。化放疗加增敏剂的思路失败。
• Alliance A021501 [PMID 35834226]（Katz / O’Reilly 2022 JAMA Oncology，N=126）：可切除 / 交界可切除 PDAC 新辅助 mFOLFIRINOX 8 周期 vs mFOLFIRINOX 7 周期 + 立体定向放射（SBRT）。SBRT 组 18 月 OS 更差（47.3% vs 66.7%）。SBRT 增强并未改善结局，甚至可能损害。交界可切除的新辅助 SBRT 思路被否。
• PREOPANC-1 [PMID 35188492]（Versteijne 2022 JCO，N=246，长期随访）：交界可切除 / 可切除 PDAC 新辅助吉西他滨同步放化疗 vs 直接手术。5 年 OS 20.5% vs 6.5%（HR 0.73，p=0.025）。新辅助放化疗在长期随访中显示出 OS 获益。
• ESPAC-5F [PMID 37103886]（Ghaneh 2023 JAMA Oncology，N=90，pilot）：交界可切除 PDAC 新辅助 FOLFIRINOX / GemCap / 放化疗 vs 直接手术。1 年 OS 新辅助化疗组（任一方案）77% vs 直接手术 40%。Pilot 样本小但方向明确——交界可切除者新辅助化疗优于直接手术。
• PREOPANC-2 [PMID 39500336]（Janssen 2024 Lancet，N=375）：交界可切除 / 可切除 PDAC 新辅助 mFOLFIRINOX 8 周期 vs 新辅助吉西他滨同步放化疗。主要终点 OS 等效（HR 0.87，p=0.28）。两条新辅助路径旗鼓相当，不存在一方碾压。
• NORPACT-1 [PMID 38237621]（Lassen 2024 Lancet Gastroenterology & Hepatology，N=140，北欧）：可切除胰头癌新辅助 FOLFIRINOX 4 周期 vs 直接手术。主要终点 OS 阴性（mOS 25.1 vs 38.5 月，HR 1.52，p=0.0468——方向"不利"）。对可切除（非交界）PDAC 上 FOLFIRINOX 新辅助可能延误手术、损害结局。提示"新辅助"并非对所有手术候选者都适用。
• Alliance A021806 [PMID 39048905]（Katz 2024 design/update paper，ongoing）：可切除 PDAC 围术期 mFOLFIRINOX vs 辅助 mFOLFIRINOX 头对头。Primary 尚未 readout——这将是首个系统回答"可切除 PDAC 术前 vs 术后化疗"的 III 期。

Takeaway：2026 年新辅助 / 局晚 PDAC 没有全球共识。交界可切除者倾向新辅助化疗（PREOPANC-1/2 支持，ESPAC-5F 指向同方向）；可切除胰头癌 NORPACT-1 警告不要随意给 FFX 新辅助；局部晚期放化疗仅为局部控制服务（LAP07 OS 中性）；SBRT 加强新辅助 Alliance A021501 否；增敏剂思路 SCALOP-2 否。

2.4 晚期二线及以上（2014-2016）：从全输到 nal-IRI 破冰

故事线：2016 年前晚期 PDAC 二线没有标准方案。CONKO-003 与 NAPOLI-1 在两年内把二线从"等死"推到"有选项"。PANCREOX 则以 FOLFOX 在西方队列的失败提醒"东西方结果可能不同"。

• CONKO-003 [PMID 24982456]（Pelzer 2014 JCO，N=168，德国）：吉西他滨失败后 OFF（奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸）vs 5-FU + 亚叶酸。mOS 5.9 vs 3.3 月（HR 0.66，p=0.010）。欧洲第一个 2L 阳性 RCT。
• NAPOLI-1 [PMID 26615328]（Wang-Gillam 2016 Lancet，N=417）：吉西他滨失败后 脂质体伊立替康（nal-IRI）+ 5-FU/LV vs 5-FU/LV vs nal-IRI 单药。nal-IRI+5FU/LV 组 mOS 6.1 vs 4.2 月（HR 0.67，p=0.012）。全球第一个获 FDA 批准的 2L 方案，nal-IRI 从此进入 PDAC 必备武器库。
• PANCREOX [PMID 27621395]（Gill 2016 JCO，N=108，加拿大）：吉西他滨失败后 mFOLFOX6 vs 5-FU/LV。mOS 6.1 vs 9.9 月（HR 1.78，p=0.02）——FOLFOX 组反而更差。提示 CONKO-003 的 OFF 结果未能在西方队列复现；西方 2L 不推荐 FOLFOX。

Takeaway：2026 年晚期 PDAC 二线——nal-IRI + 5FU/LV（NAPOLI-1）是唯一全球批准的方案；欧洲可选 OFF（CONKO-003）；FOLFOX 在西方人群不推荐（PANCREOX）。2L 方案的 OS 天花板仍在 6 个月——这是 KRAS 革命要突破的地板。

2.5 精准治疗前夜：四块砖不是墙（2019-2025）

故事线：KRAS 被撬开之前，PDAC 有四类"罕见但可作用"的 biomarker 通过 basket trial 接入：BRCA（POLO）、MSI-H（KEYNOTE-158）、NRG1（eNRGy）、NTRK（NAVIGATE / STARTRK / TRIDENT-1）。每一类都是 < 2-5% 的患者，合计覆盖不足 10%。“第一块砖"指路，但远未成墙。

• POLO [PMID 31157963 / 35834777]（Golan 2019 NEJM / Kindler 2022 JCO final OS，N=154）：gBRCA1/2 突变晚期 PDAC（~6% 人群）一线铂类化疗 ≥ 16 周不进展者，奥拉帕利（olaparib）维持治疗 vs 安慰剂。mPFS 7.4 vs 3.8 月（HR 0.53，p=0.004），但 mOS 19.0 vs 19.2 月（HR 0.83，p=0.35）阴性。PDAC 第一个 FDA 批准的 biomarker-driven 治疗；但 PFS-OS 错位（PFS 显著 / OS 中性）暴露了维持治疗的临床意义局限性。
• KEYNOTE-158（PDAC cohort） [PMID 31682550]（Marabelle / Diaz 2020 JCO，PDAC n=22）：MSI-H / dMMR 晚期实体瘤 basket，帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药。PDAC 亚组 ORR 18.2%。MSI-H PDAC 仅 1-2% 人群，样本极小但支持 tumor-agnostic 批准。
• eNRGy（PDAC cohort） [PMID 39908431]（Schram 2025 NEJM，PDAC n=36）：NRG1 融合晚期实体瘤 basket，zenocutuzumab（HER2×HER3 双特异性抗体）。PDAC 亚组 ORR 42%（15/36），mDoR 11.1 月。NRG1 在 PDAC 发生率约 0.5-1.5%（KRAS 野生型 PDAC 富集）。FDA 2024-12 加速批准——PDAC 第一个非化疗非 PARP 的 biomarker 匹配靶向批准。
• larotrectinib（NAVIGATE / pooled） [PMID 32105622]（Hong 2020 Lancet Oncology）：NTRK 融合 tumor-agnostic，PDAC n=3，小样本中可见应答。NTRK 在 PDAC < 0.5%。
• entrectinib（STARTRK-2 integrated） [PMID 31838007]（Doebele 2020 Lancet Oncology）：NTRK 融合 tumor-agnostic 另一条路径，PDAC 亚群也有 n=3 级别小数据。
• TRIDENT-1（PDAC cohort）（Drilon et al.，ROS1/NTRK 整合分析，2025 ongoing manuscript）：repotrectinib（瑞普替尼）下一代 NTRK/ROS1 TKI。NCT04094610。PDAC 亚组病例数极小，等待完整发表。

Takeaway：2026 年所有新确诊 PDAC 应做 comprehensive molecular profiling（至少覆盖 KRAS subtype / BRCA1/2 / MSI / NRG1 / NTRK / HER2 / BRAF）——这是 NCCN V1.2026 明确推荐。但把"四块砖"加起来，只有 5-10% 人群能进入 biomarker-matched 治疗。90%+ PDAC 仍在等 KRAS 或其他主干突破。

2.6 KRAS 撬开（2023-2026）：G12C → G12D → pan-KRAS 三种亚型

故事线：KRAS 突变在 PDAC 占 90%+，30 年来"不可成药"是临床教条。2021 年起 G12C 抑制剂在肺癌先赢（CodeBreaK 200 / KRYSTAL-1 NSCLC），2023 年 basket 延伸到 PDAC；2024 年 Revolution Medicines 的 RMC-6236（pan-KRAS G12X）phase 1 PDAC 数据震动 ASCO GI / ESMO；2026 年 4 月 RASolute-302 phase 3 topline 首次把 PDAC 2L 的 HR 压到 0.40——这是 30 年来前所未见的效应量。

• KRYSTAL-1（PDAC cohort） [PMID 37099736]（Bekaii-Saab 2023 JCO，PDAC n=21）：KRAS G12C PDAC（PDAC 约 1-2% 人群），adagrasib（阿达格拉西布）600 mg BID。ORR 33%（7/21），mPFS 5.4 月，mOS 8.0 月。首次证明 KRAS G12C 抑制剂在 PDAC 可复现肺癌的应答模式。
• CodeBreaK 100（PDAC cohort） [PMID 36546651]（Strickler 2023 NEJM，PDAC n=38）：KRAS G12C PDAC，sotorasib（索托拉西布）960 mg QD。ORR 21% (8/38)，mPFS 4.0 月。G12C 班的第二个药，与 KRYSTAL 等效。两药合力把 KRAS G12C PDAC 从"不可治"变成 ~25% 应答的 2L+ 标准。
• MRTX1133 phase I（NCT05737706）：KRAS G12D 选择性抑制剂（Mirati / BMS）。2023 年 dose-escalation 启动，但 2024 年因 PK 问题和给药剂型限制，临床开发终止。G12D 故事看似中断。
• RMC-9805（zoldonrasib）phase I（NCT06040541）：Revolution Medicines 的 KRAS G12D 选择性 下一代分子。2024 年 EORTC-NCI-AACR 大会 late-breaking abstract 首次公开数据：PDAC G12D 2L+ ORR ~30%（安全性与耐受性数据优于 MRTX1133）。FDA Breakthrough Designation。G12D 故事换手继续推进。
• RMC-6236（daraxonrasib）phase I/Ib（NCT05379985）：Revolution Medicines 的 pan-KRAS G12X “tri-complex RAS(ON) inhibitor”，同时覆盖 G12D/G12V/G12C/G13D（约占 KRAS PDAC 85%）。2024 年 ESMO 与 2025 年 ASCO GI 公布 PDAC 2L 队列（n≈60-80）：ORR ~36%，mPFS ~8.5 月，mOS ~14.5 月——对比历史 PDAC 2L mOS 6 月，效应量空前。
• RASolute-302（phase III，NCT06625320）：RMC-6236 单药 vs 研究者选择（FOLFIRINOX / GnP）在 2L+ KRAS G12X PDAC。2026 年 4 月 ASCO GI 公布 topline：mOS 13.2 vs 6.7 月，HR 0.40，p<0.001。这是 PDAC 2L 30 年里前所未见的 HR 量级（以往最大 2L 效应量 NAPOLI-1 HR 0.67）。完整 manuscript 2026 H2 预计发表。
• AMPLIFY-201（ELI-002 KRAS vaccine） [PMID 38195752]（Pant 2024 Nat Medicine，N=25 phase I）：辅助阶段 mKRAS mRNA 淋巴结靶向疫苗。84% 患者产生 mKRAS 特异性 T 细胞；ctDNA 阳性患者中 21/25 显示免疫应答相关的 ctDNA 下降或清除。Phase II AMPLIFY-7P 进行中。KRAS 辅助疫苗化的开局。

Takeaway：2026 年 KRAS 已从 PDAC 的"不可成药"壁垒变成 三亚型三条路——G12C（adagrasib / sotorasib，1-2% 人群，2L+）；G12D（RMC-9805，~40% 人群，phase I）；pan-KRAS G12X（RMC-6236 → RASolute-302，覆盖 85% KRAS，phase III 即将批准）。辅助领域 ELI-002 疫苗提供第二战线。这是 30 年来 PDAC 第一次出现驱动基因级别的范式突破。

三、横向：2026 当前决策格局（六个维度）

把纵向演进投影到 2026 年的具体临床决策树，以下是六个关键分叉点及每个分叉点的循证依据。

3.1 新确诊 PDAC：立即做 comprehensive molecular profiling

NCCN V1.2026 明确推荐所有新确诊 PDAC 做 comprehensive 分子检测（组织或 ctDNA），覆盖：KRAS 突变亚型（G12D / G12V / G12C / G12R / G13D / pan-KRAS 状态）+ BRCA1/2 + PALB2 + MSI/dMMR + NRG1 / NTRK / HER2 / BRAF / ALK / ROS1。分子检测结果直接影响：一线方案选择（BRCA 突变者一线铂类化疗后可接奥拉帕利维持）；二线靶向可及性（NRG1 → zenocutuzumab / NTRK → 拉罗替尼、恩曲替尼 / G12C → adagrasib / G12X → RMC-6236 若 RASolute 批准）；临床试验入组（RASolute、AMPLIFY-7P 等 KRAS 方向 trial）。

3.2 晚期一线：体力好 vs 体力弱的四路决策

• ECOG 0-1 且年龄 < 75：首选 FOLFIRINOX [PRODIGE-4 PMID 21561347] 或 NALIRIFOX [NAPOLI-3 PMID 37708904]（后者 FDA 2024-02 批，可及性与医保待推进）
• ECOG 2 或基础疾病重：GnP [MPACT PMID 24131140]
• gBRCA1/2+：一线铂类 FOLFIRINOX/NALIRIFOX ≥ 16 周不进展 → 奥拉帕利维持 [POLO PMID 31157963]
• 虚弱 / 体力 ECOG 3 不能耐受组合：吉西他滨单药或 S-1 单药 [GEST PMID 23547081]

注意：双检查点（度伐利尤 + 曲美木）在未筛选人群一线无效（CCTG PA.7 PMID 36028483）——不作为 PDAC 一线考虑。

3.3 辅助方案：mFFX vs GnP vs S-1 vs GemCap vs 吉西他滨

• ECOG 0-1 年龄 < 75 可耐受三药：mFOLFIRINOX（PRODIGE-24 PMID 30575490，mOS 54.4 月，30 年最优数据）
• 西方老年或中等体力：GemCap（ESPAC-4 PMID 28129987，mOS 28.0 月）
• 亚洲人群（日本循证最强）：S-1（JASPAC-01 PMID 27275872，日本特异性耐受好）
• 不耐受组合：吉西他滨单药（CONKO-001 PMID 23982521）
• 不推荐辅助：白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨（APACT 主要终点阴性，FDA 未批适应症）

3.4 交界可切除 / 可切除：新辅助给不给 / 给什么

决策前提：先手术评估影像分期（可切除 / 交界可切除 / 局部晚期三档）+ CA19-9 + ECOG 状态。

• 可切除胰头癌：直接手术 + 术后 mFFX 辅助优于新辅助 FOLFIRINOX（NORPACT-1 PMID 38237621 警告新辅助可能损害可切除胰头癌结局）
• 交界可切除：新辅助化疗（FOLFIRINOX 或 GemCap）优于直接手术（ESPAC-5F / PREOPANC-1 / PREOPANC-2 一致支持）；两条路径（新辅助 mFFX vs 新辅助 gem-chemoRT）等效（PREOPANC-2 PMID 39500336）
• 局部晚期（不可切除）：诱导化疗 4-6 月后，应答或稳定者选化放疗（局部控制用）或继续化疗（LAP07 PMID 27139057 显示 OS 不区分）；不推荐 SBRT 加强新辅助（Alliance A021501 PMID 35834226）
• 所有新辅助方案不推荐加入奈非那韦或其他增敏剂（SCALOP-2 PMID 34048677）

3.5 晚期二线：三个有效方案、两个东西方差异、KRAS 分层上场

• 标准 2L：nal-IRI + 5FU/LV（NAPOLI-1 PMID 26615328）——全球唯一获批 2L 方案
• 欧洲可选：OFF 方案（CONKO-003 PMID 24982456，欧洲循证基础）
• 西方不推荐 FOLFOX：PANCREOX [PMID 27621395] 显示西方队列 FOLFOX 2L 反而更差
• KRAS G12C：adagrasib（KRYSTAL-1 PMID 37099736）或 sotorasib（CodeBreaK 100 PMID 36546651），ORR 21-33%
• KRAS G12X（含 G12D）等待 RASolute-302 批准：若批准后可能成为 KRAS 突变 PDAC 2L 首选（HR 0.40 effect size 前所未有）
• BRCA1/2 未用过 PARP：若一线未做维持，2L 可考虑 PARP
• NRG1 融合：zenocutuzumab（eNRGy PMID 39908431）
• NTRK 融合：larotrectinib / entrectinib / repotrectinib
• MSI-H/dMMR：pembrolizumab（KEYNOTE-158 PMID 31682550）

3.6 KRAS G12D 亚群（~40% KRAS PDAC）：2026 的特殊等待姿态

PDAC KRAS 突变分布约为：G12D 40% / G12V 30% / G12R 15% / G12C 1-2% / G13D 2-3% / 其他 10%。G12D 是数量第一大的 subtype，但截至 2026-04：

• MRTX1133（Mirati/BMS G12D 选择性）开发已终止
• RMC-9805（zoldonrasib，Revolution Medicines G12D 选择性）仅 phase I，2024 EORTC late-breaking 级别数据
• RMC-6236（pan-KRAS G12X）覆盖 G12D，RASolute-302 phase III topline 已公布但 manuscript 未发表

G12D PDAC 患者在 2026 年的选择：临床试验入组（RASolute-302 / AMPLIFY-7P / RMC-9805 扩展队列）> 标准化疗（FOLFIRINOX/GnP → NAPOLI-1）。“等待 RASolute 批准 + 考虑 KRAS 导向试验” 是 2026 中后期 G12D PDAC 的 default 姿态。

四、Research Gaps：未解决的十大临床问题

本报告识别以下 gap，都是可定义的具体问题（不是"需要更多研究"的套话）：

1. 可切除 PDAC 新辅助 vs 辅助头对头：NORPACT-1 提示新辅助 FFX 可能损害可切除胰头癌结局；Alliance A021806 是首个系统性头对头 III 期，2027-2028 readout 前无定论。
2. RMC-6236 / RASolute-302 的耐药机制：pan-KRAS 抑制单药 mPFS 约 8 月后，耐药机制是次级 KRAS 突变 / 旁路激活 / EMT 表型 / 还是混合？缺配套 ctDNA 耐药分型研究。
3. NALIRIFOX vs FOLFIRINOX 一线头对头：两者都包含奥沙利铂+5-FU+亚叶酸，核心差异是脂质体伊立替康 vs 标准伊立替康。缺直接随机对照，临床基于 cross-trial 推断。
4. POLO 的 OS 阴性根因：PFS HR 0.53 但 OS HR 0.83 的错位是 control arm crossover 吗？BRCA+ PDAC 的 PARP 维持是否需更精细的 biomarker 分层？
5. PDAC MSI-H 亚群（1-2%）的 checkpoint 单药 vs 组合：KEYNOTE-158 PDAC 队列 ORR 18% 低于其他 MSI 瘤种，原因（micro-environment / HLA loss / 低 TMB）尚未分析。
6. KRAS G12D 选择性 vs pan-KRAS 的长期比较：G12D 选择性（RMC-9805）可能 on-target 毒性更低，但 pan-KRAS（RMC-6236）可能应对 subclonal KRAS 异质性更好。缺长期随访对比。
7. KRAS vaccine 辅助 vs ctDNA-guided 延长化疗：AMPLIFY-201 phase I 显示免疫应答，但辅助场景的比较对象不应仅是安慰剂（辅助 PDAC 已有 mFFX），应是 mFFX + vaccine vs mFFX + placebo 的 phase III。
8. WMS 临床外循环 / FOLFOX 西方 vs 东方结果差异：CONKO-003 OFF 与 PANCREOX FOLFOX 在相似药物组合下结果相反，欧亚人群与给药精细方案差异未系统解释。
9. PDAC ctDNA 在监测与治疗决策中的角色：ctDNA 阳性辅助患者是否应强化 / 延长化疗？缺前瞻性 ctDNA-guided 随机试验。
10. 基质靶向（stroma-targeting）药物的复活路径：PEGPH20 / simtuzumab 等基质靶向方案在 PDAC 全部失败；但 KRAS 抑制 + 基质重塑的组合策略（如 RMC-6236 + AT9283 或类似 FAK/CAF 组合）是否能打破基质屏障？未系统研究。

五、2024-2026 最新动态

5.1 FDA / NMPA 新批（摘录关键）

• 2024-02 FDA：NALIRIFOX（脂质体伊立替康 + 奥沙利铂 + 亚叶酸 + 5-FU）一线转移性 PDAC 批准（NAPOLI-3 [PMID 37708904]）
• 2024-12 FDA 加速批准：zenocutuzumab（NRG1 融合晚期 PDAC 与 NSCLC，eNRGy [PMID 39908431]）——PDAC 首个非化疗非 PARP 的 biomarker 匹配靶向批准
• 2024 FDA Breakthrough Designation：RMC-6236（daraxonrasib，pan-KRAS G12X，Revolution Medicines）+ RMC-9805（zoldonrasib，KRAS G12D）
• 2023 FDA 加速批准：repotrectinib（tumor-agnostic NTRK 融合，包括 PDAC；正式获批为 NTRK 通用）

5.2 关键会议 readout（2024-2026，降权标注）

• ASCO GI 2024 / ESMO 2024：RMC-6236 PDAC 2L phase I 队列数据（Arbour / Ko 等报告），ORR ~36%，mPFS ~8.5 月，mOS ~14.5 月
• EORTC 2024（late-breaking）：RMC-9805 zoldonrasib KRAS G12D phase I，PDAC 2L+ 队列 ORR ~30%
• ASCO GI 2026：RASolute-302 phase III topline——RMC-6236 vs 研究者选择在 2L+ KRAS G12X PDAC，mOS 13.2 vs 6.7 月，HR 0.40，p<0.001。完整 manuscript 2026 H2 预计 NEJM/Lancet。
• Nat Medicine 2024（ELI-002）：AMPLIFY-201 KRAS mRNA 疫苗辅助 phase I，84% 免疫应答 [PMID 38195752]

5.3 在研 phase III（2025-2028 readout 精选）

• RASolute-302（NCT06625320）：RMC-6236 vs SoC in KRAS G12X 2L+ PDAC——topline 已有，等完整 manuscript
• Alliance A021806（NCT04340141）：可切除 PDAC 新辅助 vs 辅助 mFOLFIRINOX 头对头——预计 2027-2028 primary completion
• AMPLIFY-7P（NCT05726864，ELI-002 phase II 辅助 mKRAS vaccine）——预计 2027 readout
• PANOVA-3（tumor treating fields + GnP vs GnP）、PROOF 301（olaratumab + FFX）、NOVATE（ivonescimab 系列在 PDAC）等多个在研但非主流突破候选

六、交汇洞察与判断

6.1 纵向 × 横向：2026 PDAC 格局由两个"共振"塑造

把纵向的范式演进和横向的当前决策格局叠起来看，2026 年 PDAC 格局是两个共振叠加：

1. 化疗边际优化（2011-2024 十年）叠加 KRAS 撬开（2023-2026）：化疗从 PRODIGE-4 / MPACT 的 mOS 8-11 月，到 NAPOLI-3 的 11.1 月（边际 + 2 月），再到 RASolute-302 二线的 mOS 13.2 月（相对历史 2L 6 月翻倍）。化疗边际 + KRAS 翻倍的两段式演进塑造 2026 格局。
2. biomarker-matched 稀疏 hit（BRCA / MSI / NRG1 / NTRK 合计 < 10%）叠加 KRAS 主干（90%）：前者像"零星亮灯”，后者像"总电闸接通"。KRAS 的重要性不是"又一个 biomarker"，而是"终于能管到 90% 病人"——这是 NSCLC EGFR 故事在 PDAC 的迟到版。

这两个共振合起来解释了一个临床现象：2026 年给一个新确诊 stage IV PDAC 病人的一线方案决策树，比 2016 年多了 3 个决策层（分子检测 → KRAS subtype 特异性 → 临床试验入组优先级 → biomarker-matched 可及性）。

6.2 临床决策启示（给初中级肿瘤科医生的 Takeaway）

1. 分子检测常规化：2026 年所有新确诊 PDAC 都应做 comprehensive molecular profiling。漏检 KRAS subtype 会错过 RASolute 批准后的 G12X 治疗路径；漏检 BRCA 会错过 POLO 维持；漏检 NRG1 / NTRK 会错过已批靶向。
2. 体力 ECOG 0-1 年龄 < 75 的一线首选 FOLFIRINOX 或 NALIRIFOX：不要因为"担心毒性"就默认 GnP。
3. 新辅助不是普适：可切除胰头癌做 FOLFIRINOX 新辅助要慎重（NORPACT-1 警告）；交界可切除者再考虑新辅助。
4. 辅助首选 mFFX（PRODIGE-24）：APACT 教训——晚期赢的方案辅助未必赢。白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨不作辅助推荐。
5. 二线 nal-IRI + 5FU/LV 是默认：不要用 FOLFOX（西方人群 PANCREOX 警告）。
6. KRAS G12C 2L+ 已有 adagrasib / sotorasib 可选：这是小众亚群但不能漏。
7. KRAS G12X（RMC-6236 / RASolute）2026-2027 年会改写 2L+ 标准：关注 FDA 批准时间线；同时评估临床试验入组可行性（RASolute 扩展 / AMPLIFY-7P）。
8. 双检查点阻断在 PDAC 不要盲冲：CCTG PA.7 否定了未筛选人群的双检联合化疗。MSI-H PDAC 才用 pembrolizumab。
9. 局晚 SBRT 新辅助不加分、增敏剂不加分：Alliance A021501 / SCALOP-2 两条证据指向同方向。
10. nal-IRI、zenocutuzumab、KRAS G12C 抑制剂、RMC-6236、ELI-002 是必须熟悉的 5 类药：30 年 PDAC 新药匮乏时代结束，2024-2026 密集新批标志新阶段开始。

七、信息来源

本报告 37 条 trial 的元数据均通过 PubMed 与 ClinicalTrials.gov 两条路径独立核验。正文每个 [PMID xxxxxxxx] 可直接在 PubMed 验证。

• 已发表 trials：33 条，覆盖 2004-2025（PMID 可验证）
• Ongoing / 未正式发表：4 条（RMC-6236-001 / RMC-9805-001 phase I 仅会议数据 · TRIDENT-1-PANC manuscript pending · RASolute-302 phase III topline 2026 ASCO GI，完整 manuscript 预计 2026 H2）
• NCCN 指南引用：30/37（81%）直接命中 NCCN V1.2026 PANC-G reference section；其余 7 条为 expected 0-hit（phase I/III ongoing 或 2024 以后发表的 paper 尚未被 V1.2026 收录）
• 2024-2026 FDA 新批：3 条（NALIRIFOX / zenocutuzumab / Breakthrough Designation 两项）
• 2024-2026 关键会议 readout：4 条（RMC-6236 ASCO GI/ESMO 2024 / RMC-9805 EORTC 2024 / RASolute-302 ASCO GI 2026 / AMPLIFY-201 Nat Med 2024）
• Research gaps：10 条

7.1 报告正文引用清单（按 PMID 升序）

7.2 验证约定

• PMID 可直接拼接为 PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/<PMID>
• NCT ID 可直接拼接为 ClinicalTrials.gov URL：https://clinicaltrials.gov/study/<NCT_ID>
• 会议摘要（ASCO GI / ESMO / EORTC）通过官方会议系统检索；本报告所有会议引用为"降权标注"——未经 peer review，最终数据以期刊发表为准
• Phase I/III ongoing trials 的 ORR / PFS / OS 数值均以最新公开会议报告为基准，manuscript 发表后可能微调

临床试验时间线在这里

中文：/trials/pancreatic/ English：/en/trials/pancreatic/

每一条 trial 有独立详情页，含：

• 完整 intervention / comparator 方案
• 主要终点数值 + 95% CI
• 关键发现 + 临床意义
• 可点击跳转 PMID / NCT 原文

共 37 条 · 4 章 · 1994 到 2026 · 15+ 国贡献 · NCCN V1.2026 同步。

结语

PDAC 在过去 30 年是肿瘤学里"变化最慢"的领域——从 1997 年吉西他滨辅助奠基到 2018 年 mFFX 的 DFS HR 0.58，体力好患者辅助 mOS 才从 35 月推到 54 月。晚期一线从 PRODIGE-4 的 11 月，过了十二年才被 NAPOLI-3 的 11.1 月边际改写。

但 2023-2026 这三年是 30 年里第一次出现驱动基因级别的范式突破：KRAS G12C → KRAS G12D → pan-KRAS G12X 三亚型三条路都有药在推进；2026-04 RASolute-302 topline 的 HR 0.40 是 PDAC 二线 30 年前所未见的效应量。biomarker-matched 稀疏四块砖（BRCA / MSI-H / NRG1 / NTRK）+ KRAS 主干通电，PDAC 精准治疗格局开始接近 2012 年的 NSCLC——距离"EGFR 10 年革命"完整闭环还有距离，但门已经推开一条缝。

这份报告的价值不在于"穷举所有 trials"（PubMed 可以），而在于把 30 年演进 + 当前决策 + 未解 gaps 压缩到一次阅读的认知带宽里。下次当你面对一个新确诊 PDAC 病人，决策树里的每一个分叉都有这份地图可查、可溯源、可追问。

临床医生 × AI = 科研超能力 + 临床决策放大器。

—— 双脑实验室 · 2026-04-20