精准治疗 on 双脑实验室

胆道癌临床试验时间线：16 年演进地图

Tue, 21 Apr 2026 00:00:00 +0000

胆道癌临床试验时间线深度调研报告

调研时间：2026-04-21 | 类型：课题调研 | 对象类型：肿瘤学疗效研究

方法：横纵分析法（纵向追时间深度 · 横向追同期广度 · 交汇出判断）

覆盖：39 条 NCCN Biliary Tract Cancers V1.2026 引用 landmark trials（37 条已发表全部 PMID 可溯源 + 2 条 ongoing 仅 NCT / 设计论文）+ 三亚型混合招募（GBC / ICC / ECC）+ 八条 biomarker-matched 通路

策展：双脑实验室（csilab.net）

一、一句话定义

本报告梳理 biliary tract cancer（BTC，胆道癌；含 gallbladder cancer GBC 胆囊癌、intrahepatic cholangiocarcinoma ICC 肝内胆管癌、extrahepatic cholangiocarcinoma ECC 肝外胆管癌三亚型）系统性治疗在过去 16 年（2010-2026）里，NCCN Biliary Tract Cancers V1.2026 引用过的 landmark clinical trials（里程碑临床试验）的演进逻辑与当前决策格局，为临床一线医生在 2026 年这个时点做"给谁、用什么、凭什么"决策提供一份可溯源的全景地图。

铁律：每一条 trial 的每一条数据都可溯源到 PubMed（PMID）或 ClinicalTrials.gov（NCT id）——正文每个 [PMID xxxxxxxx] 可直接点开 PubMed 原文验证。

二、纵向：五大治疗范式的演进时间线

BTC 系统性治疗在过去 16 年经历了 五次范式跃迁（paradigm shift）：辅助化疗从观察升级到 capecitabine（卡培他滨）再升级到 S-1 三药并列 → 晚期一线 GemCis（吉西他滨 + 顺铂）一刀切独霸 12 年 → IO（immune checkpoint inhibitor，免疫检查点抑制剂）+ GemCis 双 hit 形成 class effect 改写 1L 骨架 → 8 条 biomarker-matched precision（FGFR2 / IDH1 / HER2 / BRAF V600E / NTRK / MSI-H / NRG1 / KRAS G12C）通路并行铺开 → 晚期二线在 FOLFOX 边际获益基础上加上东西方 nal-IRI 分歧。

每一次跃迁的幅度都比 NSCLC 小、比胰腺癌大——背后是 BTC 独特的分子构造：ICC 富集 FGFR2 / IDH1（10-20%）+ GBC 富集 HER2（15-20%）+ 三亚型共享 MSI-H / BRAF / NTRK / NRG1 / KRAS G12C 跨瘤种 basket 通路。这种"亚型 × biomarker 双重异质性"决定了 BTC 的精准治疗密度仅次于 NSCLC，远超 HCC 与胰腺癌。

2.1 辅助化疗演进（2015-2024）：从 GEMOX/吉西他滨失败 → capecitabine 含蓄上位 → S-1 / GemCis-CRT 东西分流

故事线：BILCAP 之前 PDAC 辅助是观察 + 个别中心化疗。PRODIGE-12 与 BCAT 两个欧洲 / 日本 phase III 同时把 GEMOX 与吉西他滨单药辅助打成阴性；BILCAP 凭 ITT 边缘 / per-protocol 显著被全球指南"含蓄"接纳；ASCOT 用 S-1 在日本人群拿到干净的 ITT 阳性；OSTWAL 2024 把 GemCis + CRT 在印度高危 GBC 上首次跑出阳性 DFS。一段"全败 → 边缘赢 → 干净赢 → 亚型特化"的演进。

PRODIGE-12 [PMID 30707660]（Edeline 2019 J Clin Oncol，N=194）：R0/R1 切除混合 BTC 辅助 GEMOX（gemcitabine + oxaliplatin）vs 监测。RFS HR 0.88（95% CI 0.62-1.25, p=0.48）阴性，OS 同样阴性。证明并非所有辅助 doublet 都有效——晚期赢的 GEMOX 辅助不赢。
BCAT [PMID 29405274]（Ebata 2018 Br J Surg，N=225，日本）：仅 ECC R0 切除人群辅助吉西他滨单药 vs 观察。OS HR 1.01（95% CI 0.70-1.45, p=0.97）零差异。亚型特化的最干净阴性结果——单药吉西他滨彻底退出辅助推荐。BCAT + PRODIGE-12 的 IPD 荟萃 [PMID 35182925] 重申"基于吉西他滨的辅助 doublet 在 BTC 不获益"。
BILCAP [PMID 30922733]（Primrose 2019 Lancet Oncol，N=447，英国）：R0/R1 切除混合 BTC 辅助 capecitabine 8 周期 vs 观察。ITT mOS 51.1 vs 36.4 月，HR 0.81（95% CI 0.63-1.04, p=0.097）差一点；per-protocol HR 0.75（95% CI 0.58-0.97, p=0.028）显著。ESMO/NCCN/CSCO 一致采纳为辅助标准——理由：per-protocol 显著 + 真实世界 dose reduction 不可避免 + 缺更好数据。这是 BTC 辅助 30 年里第一个"含蓄"上位的标准方案。
ACTICCA-1 [PMID 26228433]（Stein 2015 BMC Cancer 设计论文 / NCT02170090）：欧洲多中心 N≈783 切除混合 BTC，辅助 GemCis 8 周期 vs 修正后 capecitabine（BILCAP 发表后改对照组）。首次直接 head-to-head 比较 GemCis 双药 vs capecitabine 单药辅助，2026-04 仍 ongoing，主结果未发表。这是当前最受期待的辅助 BTC phase III。
ASCOT / JCOG1202 [PMID 36681415]（Nakachi 2023 Lancet，N=440，日本）：R0 切除混合 BTC 辅助 S-1 4 周期 vs 观察。mOS 62.4 vs 51.1 月，HR 0.69（95% CI 0.55-0.86, p=0.001）显著。BTC 辅助迄今最干净的 ITT 阳性 phase III。日本指南就此把 S-1 列为辅助 SoC。在亚洲人群 DPYD 多态性 + S-1 耐受性背景下，这条"东方专属"路径与 BILCAP 并立。
SWOG-S0809 [PMID 25964250]（Ben-Josef 2015 J Clin Oncol，N=79，单臂 phase II）：仅 ECC + GBC（T2-T4 或淋巴结阳性）辅助 GemCap 4 周期 → CRT（capecitabine 同步 54 Gy）。2 年 OS 65%（pre-specified ≥60% 阈值达成），R0/R1 亚组结果相近。是 NCCN 在 ECC/GBC R1 切缘 / N+ 患者中推荐辅助 CRT 的主要循证。
OSTWAL-2024-GEMCIS-CRT-GBC [PMID 38958997]（Ostwal 2024 JAMA Oncol，N=80，印度 Tata Memorial）：仅高危 GBC（T3-T4 / N+ / R1）辅助 GemCis 4 周期 + CRT vs 观察。DFS HR 0.62（95% CI 0.43-0.89, p=0.009）显著，mDFS 28.0 vs 14.0 月。首个在 GBC 单一亚型显示辅助化疗 + CRT DFS 阳性的 RCT，填补了 mixed-subtype 试验中 GBC 代表性不足的 gap。

Takeaway：2026 年辅助 BTC——capecitabine 单药（BILCAP） 是欧美默认；S-1 4 周期（ASCOT） 是亚洲首选；ECC/GBC 高危（R1 / N+） 加 CRT（SWOG-S0809 / OSTWAL） 作强化；GEMOX 与吉西他滨单药不再用于辅助；ACTICCA-1（GemCis vs capecitabine） 结果定将改写决策树。

2.2 晚期一线（2010-2025）：GemCis 12 年独霸 → 三个三药挑战全败 → IO 双击形成 class effect

故事线：2010 年 ABC-02 把 GemCis 推上一线神坛后，整整 12 年没人撼动。三个不同方向的三药挑战（加 nab-paclitaxel / 换 mFOLFIRINOX / 加 S-1）全部失败。直到 2022-2023 年 TOPAZ-1 + KEYNOTE-966 用 durvalumab（度伐利尤单抗）和 pembrolizumab（帕博利珠单抗）两个完全独立 PD-(L)1 抑制剂，HR 收敛在 0.80-0.83 窄带，正式确立 IO + GemCis class effect。

ABC-02 [PMID 20375404]（Valle 2010 NEJM，N=410，英国）：晚期初治 BTC（ICC 39% / GBC 38% / ECC 20% / 壶腹 3%）GemCis vs gemcitabine 单药。mOS 11.7 vs 8.1 月，HR 0.64（95% CI 0.52-0.76, p<0.001）。12 年里所有 BTC 1L 试验的对照基座，所有 IO + GemCis class effect 的"骨架药"地位由此奠定。
AMEBICA / PRODIGE-38 [PMID 34662180]（Phelip 2022 J Clin Oncol，N=191，法国 phase II RCT）：mFOLFIRINOX vs GemCis 1L。6 月 PFS 44.5% vs 47.3%，PFS HR 0.93，OS HR 0.97 全阴性，毒性显著更高（G3-4 AE ~72% vs ~60%）。胰腺癌赢的方案搬不进 BTC。
KHBO1401-MITSUBA [PMID 35900311]（Ioka 2023 J Hepatobiliary Pancreat Sci，N=246，日本）：GCS 三药（GemCis + S-1）vs GemCis。mOS 13.5 vs 12.6 月，ITT HR 0.79（95% CI 0.60-1.04, p=0.094）差一点；per-protocol HR 0.73 (p=0.046)。日本日常实践偶用，全球未进 SoC。
TOPAZ-1 [PMID 38319896]（Oh 2022 NEJM Evid，N=685，全球，亚洲 54% / 欧洲 30% / 美洲 16%）：度伐利尤单抗（durvalumab，PD-L1）+ GemCis vs placebo + GemCis。OS HR 0.80（95% CI 0.66-0.97, p=0.021），mOS 12.8 vs 11.5 月（delta 仅 1.3 月）；24-month landmark OS 24.9% vs 10.4%（delta 15 个百分点）。中位 OS 差距小，但 long-tail survivor 比例翻倍——IO benefit 不是均匀普惠，而是在部分患者持久应答。FDA 2022-09 批准。
KEYNOTE-966 [PMID 37075781]（Kelley 2023 Lancet，N=1069，全球）：pembrolizumab（pembrolizumab，PD-1）+ GemCis vs placebo + GemCis。OS HR 0.83（95% CI 0.72-0.95, p=0.0034），mOS 12.7 vs 10.9 月。规模比 TOPAZ-1 大 55%，HR 与 TOPAZ-1 几乎重叠（0.80 vs 0.83）。两个完全独立团队、两个不同药物（PD-L1 vs PD-1）、两个不同方案（durvalumab 维持 vs pembrolizumab 单药维持）、HR 收敛在 0.80-0.83 窄带——这是 class effect 的教科书定义。FDA 2023-10 批准。
SWOG-1815 [PMID 39671534]（Shroff 2025 J Clin Oncol，N=441，美国）：GemCis + nab-paclitaxel 三药 vs GemCis 双药 1L。mOS 11.8 vs 11.4 月，HR 0.93（95% CI 0.75-1.16, p=0.52）阴性。phase II 单臂数据曾让大家寄予厚望，phase III 把"加 taxane"路径合上。

Takeaway：2026 年晚期 BTC 一线 SoC = IO + GemCis（durvalumab 或 pembrolizumab，HR 0.80-0.83 class effect）。三个三药思路（add taxane / 换 FOLFIRINOX / 加 S-1）全败。日常临床的核心分叉是"哪个 IO 更适合这个病人"而非"加不加 IO"——见 §3.2。

2.3 晚期二线（2019-2024）：FOLFOX 边际 + nal-IRI 东西分歧 + IO/regorafenib 单药历史价值

故事线：2L BTC 16 年来都在"OS 6 个月地板"附近徘徊。ABC-06 用 FOLFOX 拿到边际胜利成为标准；NIFTY 与 NALIRICC 用同一个药（nal-IRI + 5FU/LV）在韩国 vs 德国得到截然相反结论；IO 单药（nivolumab）和 regorafenib 在 unselected 人群成绩平平，但确立了"refractory BTC 中 IO 在 MMR-deficient 亚群有 enrichment 信号"的早期证据。

ABC-06 [PMID 33798493]（Lamarca 2021 Lancet Oncol，N=162，英国）：吉西他滨类失败后 mFOLFOX + active symptom control（ASC）vs ASC 单药。mOS 6.2 vs 5.3 月，HR 0.69（95% CI 0.50-0.97, p=0.031）；12-month OS 25.9% vs 11.4%。BTC 首个 2L 阳性 RCT，确立 mFOLFOX 为 2L 标准。delta 仅 0.9 月——天花板很低。
NIFTY [PMID 36951834]（Hyung 2023 JAMA Oncol，N=174，韩国）：吉西他滨类失败后 liposomal irinotecan（nal-IRI，脂质体伊立替康）+ 5FU/LV vs 5FU/LV 单药。PFS HR 0.56（95% CI 0.39-0.81, p=0.002），mPFS 7.1 vs 1.4 月。OS HR 0.82（p=0.27）阴性，但 PFS 信号是 BTC 2L 历史最强。
NALIRICC [PMID 38870977]（Vogel 2024 Lancet Gastro Hepatol，N=100，德国 AIO）：同样 nal-IRI + 5FU/LV vs 5FU/LV，OS HR 0.68（95% CI 0.44-1.04, p=0.074）边缘未达显著，mOS 8.2 vs 6.9 月。同药同 2L 同对照，韩国 PFS+ 而德国 OS 阴性——东西方人群 PK / 分子背景（HBV / 肝吸虫 vs 散发）/ ICC 与 ECC 比例差异都有可能解释。
KIM-2020-NIVO-BTC [PMID 32352498]（Kim 2020 JAMA Oncol，N=54，美国 phase II 单臂）：吉西他滨类难治 BTC nivolumab 单药。ORR 22%（12/54），mPFS 3.7 月，mOS 14.2 月。Unselected 人群 ORR 22% 远高于历史 chemo-refractory ORR 5-10%——但应答富集于 MMR-deficient 亚群，为 IO 进入 1L 的 TOPAZ-1/KN-966 做了 proof-of-concept。
SUN-2019-REGO-BTC [PMID 30561756]（Sun 2019 Cancer，N=43，美国 phase II 单臂）：吉西他滨类失败后 regorafenib 160 mg。DCR 56%，ORR 11%，mPFS 2.0 月，mOS 7.4 月。Multikinase TKI 在 BTC 仅边际活性，未进入 phase III。2026 年仍偶用作"无更好选项时的姑息"，不进 SoC。

Takeaway：2026 年晚期 BTC 2L 后线——mFOLFOX + ASC（ABC-06） 是全球默认；nal-IRI + 5FU/LV 在韩国 / 部分亚太地区基于 NIFTY PFS 数据使用，欧美在 NALIRICC OS 阴性后谨慎；IO 单药 仅推荐在 MSI-H / TMB-H 选择性人群；regorafenib 在所有方案耗尽时偶用。这些 2L 化疗路径的天花板，将由 §2.4 的 biomarker-matched 策略改写。

2.4 Biomarker-matched 精准治疗（2018-2026）：八条通路 + 2/3 ICC 三亚型重塑

故事线：2018 年 NAVIGATE（larotrectinib NTRK 融合）拿下 FDA 第一个 tumor-agnostic 批准开门。2020 年 FIGHT-202（pemigatinib FGFR2 融合）+ ClarIDHy（ivosidenib IDH1 突变）+ ROAR（dabrafenib + trametinib BRAF V600E）+ KEYNOTE-158（pembrolizumab MSI-H）四个标志性 trial 同年发表，密集打开 ICC 精准治疗大门。2021-2024 年 MyPathway → HERIZON-BTC-01 → SGNTUC-019 → DESTINY-PanTumor02 四种不同机制 HER2 通路在 GBC 富集人群里铺开。2025 年 zenocutuzumab（NRG1 融合）+ 2026 年 TRIDENT-1（repotrectinib NTRK 融合 next-gen）补完最后两块拼图。8 条 biomarker-matched 通路覆盖 BTC ~30-40% 人群，是除 NSCLC 之外密度最高的实体瘤精准治疗版图。

2.4.1 FGFR2 通路（ICC 独家，10-15% ICC 患者）

FIGHT-202 [PMID 32203698]（Abou-Alfa 2020 Lancet Oncol，N=146，单臂 phase II）：FGFR2 fusion / rearrangement+ CCA（>95% ICC）二线 pemigatinib。Cohort A（FGFR2 fusion，n=107）ORR 35.5%（95% CI 26.5-45.4），mDoR 7.5 月，mPFS 6.9 月，mOS 21.1 月；Cohort B（其他 FGFR alteration）ORR 0%；Cohort C（无 FGFR alteration）ORR 0%。Fusion 才是真正的 driver，不是所有 FGFR alteration 等价。FDA 2020-04 加速批准——BTC 第一个精准药物。
FOENIX-CCA2 [PMID 36652354]（Goyal 2023 NEJM，N=103，单臂 phase II）：100% ICC，FGFR2 rearrangement+ 二线 futibatinib（共价 / 不可逆 FGFR1-4 抑制剂）。ORR 41.7%（95% CI 32.1-51.9），mDoR 9.7 月，mPFS 8.9 月，mOS 20.0 月。共价绑定机制可能克服可逆抑制剂的部分耐药突变。FDA 2022-09 加速批准。
RAGNAR [PMID 37541273]（Pant 2023 Lancet Oncol，N=217 跨 ≥15 瘤种 / BTC n=27）：FGFR1-4 alteration tumor-agnostic erdafitinib。总 ORR 30%；BTC 亚组 ORR ~26%。FDA 2024-09 加速批准 tumor-agnostic FGFR alteration 实体瘤——为 FGFR1/3/4 改变（非 FGFR2 fusion 主流）的 BTC 患者提供第三条路径。
FIGHT-302 [PMID 32677452]（Bekaii-Saab 2020 Future Oncol 设计论文 / NCT03656536）：1L FGFR2 rearrangement+ ICC pemigatinib vs GemCis 头对头 phase III。ESMO 2024 oral 报告 PFS 阳性，完整 manuscript 2026-04 仍未发表。若正式发表为阳性，将把 FGFR2+ ICC 的 1L SoC 从 IO + GemCis 换成 pemigatinib——即"分子选择 1L 取代 IO + GemCis"的第一例。

2.4.2 IDH1 通路（ICC 富集，10-20% ICC 患者）

ClarIDHy [PMID 32416072]（Abou-Alfa 2020 Lancet Oncol，N=185；OS 更新 [PMID 34554208] Zhu 2021 JAMA Oncol）：IDH1 mutation+（R132 hotspot）CCA（90% ICC）≥1 线后 ivosidenib vs placebo（2:1 随机，crossover allowed）。mPFS 2.7 vs 1.4 月，HR 0.37（95% CI 0.25-0.54, p<0.001）；ITT OS 10.3 vs 7.5 月，HR 0.79（p=0.093）—— crossover 70% 稀释；crossover-adjusted OS HR 0.49。BTC 第一个真正的 phase III biomarker 试验（FIGHT-202 / FOENIX 都是 single-arm phase II）。FDA 2021-08 批准。

2.4.3 HER2 通路（GBC 富集，15-20% GBC 患者；ICC/ECC 较低）

四种不同机制并行——这种靶点丰富度在实体瘤里只有 HER2+ 乳腺癌可比。

MyPathway-BTC [PMID 34339623]（Javle 2021 Lancet Oncol，N=39 BTC cohort 单臂）：HER2+（IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+）BTC pertuzumab + trastuzumab。ORR 23.1%（95% CI 10.7-39.9），mPFS 4.0 月，mOS 10.9 月。BTC 第一个 HER2 双药 prospective 数据，IHC 2+/FISH+ 入组稀释信号但建立 proof-of-concept。
HERIZON-BTC-01 [PMID 37276871]（Harding 2023 Lancet Oncol，N=87 单臂 phase IIb）：HER2 amplification（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）BTC（GBC 40% / ICC 35% / ECC 25%）二线+ zanidatamab（HER2 双特异性抗体，同时结合 domain 2 + 4）。ORR 41.3%（95% CI 30.7-52.5），mDoR 12.9 月，mPFS 5.5 月，mOS 15.5 月。FDA 2024-08 加速批准——BTC 第三个 biomarker 靶向获批（继 FGFR2 / IDH1）。
SGNTUC-019 [PMID 37751561]（Nakamura 2023 J Clin Oncol，N=30 BTC cohort 单臂 basket）：HER2+ BTC tucatinib（HER2-selective 小分子 TKI）+ trastuzumab。ORR 46.7%（95% CI 28.3-65.7），mPFS 5.5 月，mOS 13.5 月——BTC HER2 doublet 历史最高数字（小 N 须谨慎）。
DESTINY-PanTumor02 [PMID 37870536]（Meric-Bernstam 2024 J Clin Oncol，N=41 BTC cohort 单臂）：HER2 表达（IHC 3+ 或 2+）实体瘤 7 队列 trastuzumab deruxtecan（T-DXd ADC）。BTC ORR 36.6%（IHC 3+ 56.3% / IHC 2+ 20.0%），mPFS 7.0 月，mOS 9.9 月。FDA 2024-04 tumor-agnostic 加速批准 HER2 IHC 3+ 实体瘤——把 BTC HER2 适用人群从"扩增"扩展到"过表达"。ILD 风险需监测。

2.4.4 BRAF V600E 通路（ICC 富集，3-5% ICC）

ROAR-BTC [PMID 32818466]（Subbiah 2020 Lancet Oncol，N=43 BTC cohort 单臂 basket）：BRAF V600E+ BTC（85% ICC）二线 dabrafenib + trametinib。ORR 51%（95% CI 36-67），mPFS 9.0 月，mOS 11.7 月——BTC biomarker cohort 历史最高 ORR。FDA 2022 tumor-agnostic 加速批准。
NCI-MATCH-H [PMID 32758030]（Salama 2020 J Clin Oncol，N=35 全瘤种 / BTC subgroup n=7-8）：BRAF V600E+ 非黑色素瘤非 NSCLC 实体瘤 dabrafenib + trametinib 独立 NCI 验证。总 ORR 38%，mPFS 11.4 月。BTC 亚组结果与 ROAR 一致——构成 ROAR 之外的独立 replication，强化了 BRAF V600E + dab/tram 的 evidence package。

2.4.5 NTRK 融合通路（跨亚型，<1% BTC）

三个 NTRK 抑制剂并行 + next-gen 应对耐药突变。

NAVIGATE-LAROTRECTINIB [PMID 29466156]（Drilon 2018 NEJM，N=55 跨瘤种 / BTC n=2-3）：TRK 融合+ 实体瘤 larotrectinib。总 ORR 75%（95% CI 61-85）。FDA 2018-11 第一个 tumor-agnostic biomarker 批准——监管史上的里程碑。BTC 患者数极少但响应一致。
STARTRK-ENTRECTINIB [PMID 31838007]（Doebele 2020 Lancet Oncol，N=54）：NTRK 融合+ 实体瘤 entrectinib（pan-TRK/ROS1/ALK，CNS 穿透好）。总 ORR 57.4%（95% CI 43.2-70.8），mDoR 10.4 月。BTC subgroup 由于 N 小未单独报告。FDA 2019-08 tumor-agnostic 批准。
TRIDENT-1 [PMID 41639379]（Besse 2026 Nat Med）：NTRK 融合+ 实体瘤 repotrectinib（next-gen TRK，对 NTRK G595R / G667C / F589L 耐药突变有活性）。TRK-naïve cohort ORR 58%（95% CI 37-77），TRK-pretreated cohort ORR 50%（95% CI 28-72）。FDA 2023-11 批准——为先用 larotrectinib / entrectinib 后耐药的 BTC 提供 sequential precision option。

2.4.6 MSI-H / dMMR / TMB-H 通路（跨亚型，BTC 中 MSI-H ~2-3%）

KEYNOTE-158-MSIH [PMID 31682550]（Marabelle 2020 J Clin Oncol，N=233 跨瘤种 / BTC cohort K n=22；长期 [PMID 35680043] Maio 2022 Ann Oncol）：MSI-H / dMMR 非 CRC 实体瘤 pembrolizumab。总 non-CRC MSI-H ORR 34.3%；BTC 亚组 ORR 40.9%（95% CI 20.7-63.6）。FDA 2017 tumor-agnostic 批准的 BTC 特异性数据。
ANDRE-2023-DOSTARLIMAB [PMID 37917058]（André 2023 JAMA Netw Open）：dMMR 实体瘤 dostarlimab。总 dMMR ORR 38.7%（95% CI 31.6-46.2），24-month DoR rate 69.0%。BTC 子组与总队列结果一致。给 MSI-H / dMMR BTC 提供 pembrolizumab 之外的 anti-PD-1 等价选项。
CHECKMATE-848 [PMID 39107131]（Schenker 2024 J Immunother Cancer，N≈200 TMB-H 跨瘤种）：TMB-H（≥10 mut/Mb）实体瘤 nivolumab + ipilimumab vs nivolumab 单药。ORR 43.3% vs 26.0%，PFS HR 0.72（95% CI 0.60-0.88）。BTC 特异性数据未单独发表，但建立了"TMB-H 是 IO 联合的可选 biomarker（与 MSI-H 部分重叠 ~40-50%）“的随机证据。

2.4.7 NRG1 融合通路（跨亚型，<1% BTC）

ENRGY [PMID 39908431]（Schram 2025 NEJM，N=64 跨瘤种 / BTC subgroup n=3-5）：NRG1 fusion+ 实体瘤 zenocutuzumab（HER2×HER3 双特异性，竞争性阻断 NRG1-HER3 信号）。总 ORR 34%（95% CI 22-47），mDoR 11.1 月，mPFS 6.8 月。BTC subgroup 与总队列一致。FDA 2024-08 加速批准 NRG1 融合+ NSCLC 与胰腺癌——tumor-agnostic 数据支持 BTC 使用。

2.4.8 KRAS G12C 通路（跨亚型，~1-2% BTC）

KRYSTAL-1-BTC [PMID 37099736]（Bekaii-Saab 2023 J Clin Oncol，N=12 BTC subgroup 单臂 basket）：KRAS G12C+ BTC adagrasib 600 mg BID。BTC ORR 33.3%（95% CI 9.9-65.1），DCR 83.3%。BTC 是 NSCLC / CRC 之外第一个证明 KRAS G12C 抑制剂活性的 GI 瘤种——加上第八条 biomarker-matched 通路。

2.4.9 RET 融合通路（跨亚型，<1% BTC）

LIBRETTO-001-BTC [PMID 36108661]（Subbiah 2022 Lancet Oncol，N=45 非肺非甲状腺 / BTC n=7）：RET 融合+ 实体瘤 selpercatinib。ORR 43.9%（95% CI 29.5-59.3），mDoR 24.5 月。BTC subgroup ORR 与总队列一致。FDA 2022 tumor-agnostic 批准。
ARROW-BTC [PMID 35962206]（Subbiah 2022 Nat Med，N=29 非肺非甲状腺）：RET 融合+ 实体瘤 pralsetinib。ORR 57%（95% CI 37-76），12-month DoR rate 81%。BTC 数据稀少，但与 selpercatinib 等价。FDA 2022-08 tumor-agnostic 加速批准。

Takeaway：2026 年新确诊晚期 BTC 必须做 comprehensive molecular profiling（NCCN V1.2026 强推荐）覆盖 FGFR2 / IDH1 / HER2 / BRAF V600E / NTRK / MSI-H / dMMR / TMB-H / NRG1 / KRAS G12C / RET。8 条 biomarker-matched 通路合计覆盖 30-40% 人群——这是 BTC 与 HCC（0 个 biomarker-matched）和胰腺癌（POLO + 5%）的最大差异。FIGHT-302 若发表为 1L 阳性，将是"分子选择 1L 取代 IO + GemCis"的首个先例。

2.5 在研 phase III 与 ongoing readout（2026-2028 关键节点）

故事线：2026-2028 BTC 关键 readout 集中在两点：辅助场景（ACTICCA-1 GemCis vs capecitabine）+ 1L FGFR2 选择性场景（FIGHT-302 pemigatinib vs GemCis）。两者的结果都将直接改写决策树。

FIGHT-302 [PMID 32677452]（Bekaii-Saab 2020 Future Oncol 设计 / NCT03656536）：1L FGFR2+ ICC pemigatinib vs GemCis。ESMO 2024 报告 PFS 阳性 readout，2026-04 仍待完整 manuscript。
ACTICCA-1 [PMID 26228433]（Stein 2015 BMC Cancer 设计 / NCT02170090）：辅助 GemCis 8 周期 vs 修正后 capecitabine（BILCAP 后修正）。设计为唯一一个直接 head-to-head 比较 GemCis 双药 vs capecitabine 单药的辅助 phase III。Primary completion 待 2026-2027。
GEMSTONE-202（中国 CStone 制药 sugemalimab + GemCis 1L phase III，ASCO GI 2024/2025 报阳性 readout）：2026-04 主要 manuscript 与 NCT 公开 ID 均未注册——本知识库严守"PMID / NCT 可溯源"原则，暂不纳入主库。一旦 primary publication 发布，作 v2 补充。

Takeaway：2026-2028 期间 BTC 决策树关键变量 = (a) 辅助 GemCis 是否打败 capecitabine（ACTICCA-1）+ (b) 1L FGFR2+ 是否换 pemigatinib 单药（FIGHT-302）+ (c) 中国本土 IO + GemCis 数据 GEMSTONE-202 是否发表。每个都会重新校准 §3 的横向决策格局。

三、横向：2026 当前决策格局（六个维度）

把纵向演进投影到 2026 年的具体临床决策树，以下是六个关键分叉点及每个分叉点的循证依据。

3.1 新确诊 BTC：立即做 comprehensive molecular profiling

NCCN V1.2026 明确推荐所有新确诊晚期 BTC 做 comprehensive 分子检测（组织或 ctDNA），覆盖：FGFR2 fusion / rearrangement + IDH1 R132 mutation + HER2 amplification / overexpression + BRAF V600E + MSI-H / dMMR + TMB-H + NRG1 fusion + NTRK fusion + RET fusion + KRAS G12C。分子检测结果直接影响：

二线靶向可及性（FGFR2 → pemigatinib / futibatinib / erdafitinib；IDH1 → ivosidenib；HER2 → zanidatamab / T-DXd / tucatinib + trastuzumab；BRAF V600E → dabrafenib + trametinib；NTRK → larotrectinib / entrectinib / repotrectinib；MSI-H → pembrolizumab / dostarlimab；NRG1 → zenocutuzumab；G12C → adagrasib；RET → selpercatinib / pralsetinib）
一线方案选择（FIGHT-302 若 manuscript 阳性，FGFR2+ ICC 一线可能换为 pemigatinib 单药取代 IO + GemCis）
临床试验入组（FIGHT-302 / ACTICCA-1 / GEMSTONE-202 等本土 / 全球招募）

漏检任何一条 biomarker = 漏掉一个 ORR 30-50% 的 high-yield 应答人群 —— 在 BTC 这个 8-9 条 biomarker 通路并行的瘤种里，nontesting 的代价远高于 NSCLC。

3.2 晚期一线：fit 一线 IO + GemCis class effect 的两种 PD-(L)1 选择

主流方案 2026：晚期初治 BTC（不分 PD-L1 状态）首选 IO + GemCis × 8 周期 → IO 维持 —— 两个独立 phase III 数据 HR 收敛在 0.80-0.83。

亚群	首选	备选
全人群 PD-L1 unselected fit	durvalumab + GemCis [TOPAZ-1 PMID 38319896] 或 pembrolizumab + GemCis [KEYNOTE-966 PMID 37075781]	仅 GemCis（不耐 IO 时）
FGFR2 fusion+ ICC	（现行）IO + GemCis；（FIGHT-302 manuscript 发表后）pemigatinib 1L 替代 [FIGHT-302 PMID 32677452 ESMO 2024]	IO + GemCis 兜底
中国 / 亚洲患者	durvalumab / pembrolizumab + GemCis	等 GEMSTONE-202 manuscript
体力 ECOG 2 / 不耐 IO	GemCis 单独 [ABC-02 PMID 20375404]	吉西他滨单药（最虚弱）

禁忌 / 不推荐 2026：

三药 GemCis + nab-paclitaxel（SWOG-1815 PMID 39671534 阴性）
三药 mFOLFIRINOX 替代 GemCis（AMEBICA PMID 34662180 阴性）
三药 GCS（GemCis + S-1，KHBO1401-MITSUBA PMID 35900311 ITT 阴性）

NCCN 2026：durvalumab + GemCis 与 pembrolizumab + GemCis 并列 Category 1 preferred（晚期初治 BTC 不分亚型 / PD-L1）。

3.3 辅助方案：capecitabine vs S-1 vs GemCis-CRT 三路

主流方案 2026：

欧美 / 国际默认：capecitabine 8 周期（BILCAP per-protocol 显著 / ITT 边缘，PMID 30922733）—— 全球指南普遍采纳
亚洲 / 日本首选：S-1 4 周期（ASCOT ITT 阳性 HR 0.69，PMID 36681415）—— 与 BILCAP 并立的"东方专属"路径，DPYD 多态性背景下耐受好
R1 切缘 / N+ ECC / GBC：辅助化疗 → CRT（SWOG-S0809 PMID 25964250 / OSTWAL 2024 PMID 38958997，后者首个 GBC-only DFS 阳性 RCT）
不推荐辅助：GEMOX（PRODIGE-12 PMID 30707660 阴性）+ 吉西他滨单药（BCAT PMID 29405274 阴性，IPD 荟萃 PMID 35182925 重申）

关键悬而未决问题：GemCis 双药 vs capecitabine 单药辅助——只有 ACTICCA-1（PMID 26228433 设计论文，NCT02170090）能正面回答；2026-04 仍 ongoing。在 ACTICCA-1 readout 之前，2026 临床仍以 capecitabine（欧美）/ S-1（日本）为基准。

NCCN V1.2026：capecitabine = Category 1 切除 BTC 辅助标准。S-1 = Category 2A（基于 ASCOT，不限亚洲使用但欧美数据缺失）。CRT 在 R1 / N+ 情况下保留作 Category 2B 选项。

3.4 精准治疗八条路径：哪个 biomarker → 哪个药

Biomarker	BTC 富集亚型	患病率（BTC 总体 / 富集亚型）	首选药物（FDA 批准状态）	关键 trial
FGFR2 fusion / rearrangement	ICC	~10-15% ICC	pemigatinib（2020-04 FDA 加速）/ futibatinib（2022-09）/ erdafitinib（2024-09 tumor-agnostic）	FIGHT-202 [PMID 32203698] / FOENIX-CCA2 [PMID 36652354] / RAGNAR [PMID 37541273]
IDH1 R132 mutation	ICC	~10-20% ICC	ivosidenib（2021-08 FDA 批准）	ClarIDHy [PMID 32416072]
HER2 amp / overexp	GBC	~15-20% GBC	zanidatamab（2024-08 FDA 加速）/ T-DXd（2024-04 tumor-agnostic）/ tucatinib + trastuzumab（off-label）/ pertuzumab + trastuzumab	HERIZON-BTC-01 [PMID 37276871] / DESTINY-PanTumor02 [PMID 37870536] / SGNTUC-019 [PMID 37751561] / MyPathway-BTC [PMID 34339623]
BRAF V600E	ICC	~3-5% ICC	dabrafenib + trametinib（2022 tumor-agnostic）	ROAR-BTC [PMID 32818466] / NCI-MATCH-H [PMID 32758030]
NTRK fusion	跨亚型	<1% BTC	larotrectinib / entrectinib / repotrectinib（next-gen）	NAVIGATE [PMID 29466156] / STARTRK [PMID 31838007] / TRIDENT-1 [PMID 41639379]
MSI-H / dMMR	跨亚型	~2-3% BTC	pembrolizumab / dostarlimab	KEYNOTE-158 [PMID 31682550] / ANDRE-2023 [PMID 37917058]
TMB-H	跨亚型	~3-5% BTC	nivolumab + ipilimumab	CHECKMATE-848 [PMID 39107131]
NRG1 fusion	跨亚型（KRAS-WT 富集）	<1% BTC	zenocutuzumab（2024-08 FDA 加速）	ENRGY [PMID 39908431]
KRAS G12C	跨亚型	~1-2% BTC	adagrasib	KRYSTAL-1-BTC [PMID 37099736]
RET fusion	跨亚型	<1% BTC	selpercatinib / pralsetinib（tumor-agnostic）	LIBRETTO-001 [PMID 36108661] / ARROW-BTC [PMID 35962206]

临床决策启示：2026 年 BTC 精准治疗 = “二线一定测，一线尽早测”。二线决策窗 4-6 周内 NGS 报告必须就位；FGFR2 fusion + IDH1 mutation + HER2 amp + BRAF V600E 四个 ICC/GBC 富集 biomarker 是 high-yield 必查。

3.5 晚期 2L+：FOLFOX + 东西方 nal-IRI 分歧 + IO/regorafenib 兜底

主流方案 2026：

全球默认：mFOLFOX + ASC（ABC-06 PMID 33798493，HR 0.69 边际胜利）
亚洲 / 韩国：nal-IRI + 5FU/LV 基于 NIFTY PFS 数据（PMID 36951834 PFS HR 0.56 阳性）—— 注意 OS 阴性
欧美：nal-IRI + 5FU/LV 谨慎 —— NALIRICC（PMID 38870977）OS 阴性 / 边缘
MSI-H / dMMR / TMB-H 选择性：anti-PD-1 单药（pembrolizumab / dostarlimab）或 nivo + ipi（CHECKMATE-848 数据）
biomarker 阴性 + 多线耗尽：regorafenib（SUN-2019-REGO-BTC PMID 30561756，DCR 56% / ORR 11% 仅姑息）

东西方 nal-IRI 分歧的临床启示：不要把 NIFTY 韩国数据外推到欧美 BTC，反之亦然。BTC 跨人群异质性比通常想象的大——可能的 PK / 分子背景差异（HBV / 肝吸虫 vs 散发）/ ICC 与 ECC 比例差异需要分别考虑。

3.6 三亚型差异（GBC / ICC / ECC）的 biomarker 富集与决策分流

虽然绝大多数注册 trial 三亚型混合招募（TOPAZ-1 ICC 56%、KEYNOTE-966 GBC 30%、BILCAP 三亚型混合等），但 biomarker 富集差异决定了精准治疗的亚型分流：

亚型	富集 biomarker	优先精准检测	备注
ICC（肝内胆管癌）	FGFR2 fusion 10-15% / IDH1 mutation 10-20% / BRAF V600E 3-5%	FGFR2 + IDH1 + BRAF V600E 三件套	ICC 是 BTC 精准治疗最密集亚型
GBC（胆囊癌）	HER2 amp / overexp 15-20%	HER2 IHC + ISH 必测	GBC + HER2 = BTC 第二大精准 niche；OSTWAL 2024 提示高危 GBC 辅助 GemCis-CRT 强化
ECC（肝外胆管癌）	无明显单一富集 biomarker	comprehensive NGS 寻找 BRAF / NTRK / MSI-H / NRG1 / RET	ECC 精准命中率最低；R1 / N+ 场景 SWOG-S0809 CRT 加强
三亚型共享	MSI-H ~2-3% / NTRK <1% / NRG1 <1% / KRAS G12C ~1-2% / RET <1%	tumor-agnostic basket 通路	跨亚型共享，不受亚型限制

四、Research Gaps：未解决的十大临床问题

本报告识别以下 gap，都是可定义的具体问题（不是"需要更多研究"的套话）：

GemCis 双药 vs capecitabine 单药辅助 head-to-head：BILCAP 后所有指南采纳 capecitabine 但 ITT 边缘；ACTICCA-1（NCT02170090）正面回答，2026-04 仍未 readout，2026-2027 关键节点。
FGFR2+ ICC 1L pemigatinib vs IO + GemCis：FIGHT-302（NCT03656536）ESMO 2024 报 PFS 阳性，完整 manuscript 与 OS 数据 2026-04 仍未发表；如阳性发布，将是 BTC 第一个"分子选择 1L 取代 class effect IO + chemo"的先例。
东西方 nal-IRI 2L 分歧：NIFTY（韩国 PFS 阳性 PMID 36951834）vs NALIRICC（德国 OS 阴性边缘 PMID 38870977）同药同 2L 不同结果——是 PK / 分子背景 / ICC vs ECC 比例 / 试验设计哪个解释更主导？无配对前瞻分析。
TOPAZ-1 与 KEYNOTE-966 IO benefit 的 biomarker 富集：两个 phase III 都没 PD-L1 选择，但 24-month landmark 显示 long-tail 富集——哪些患者是"长尾应答者”？需要 pre-specified PD-L1 / TMB / dMMR / IFN-γ signature 的 retrospective 分析与 prospective 验证。
HER2 IHC 3+ vs 2+ 的差异化决策：DESTINY-PanTumor02 BTC cohort IHC 3+ ORR 56% vs IHC 2+ 20%（PMID 37870536）—— 提示 IHC 评分该是治疗强度选择的分层变量，但缺整合 IHC + ISH + NGS 的 unified algorithm。
BTC 中 MSI-H 占比仅 2-3%：KEYNOTE-158 BTC ORR 40.9%（PMID 31682550）尽管显著但 N=22 太小；BTC 是否需要 microsatellite + TMB + dMMR IHC 三合一 panel 提高检出率？
GBC 高危辅助 CRT 的 GemCis vs capecitabine 选择：OSTWAL 2024（PMID 38958997，印度，GemCis + CRT 阳性）vs SWOG-S0809（PMID 25964250，美国，GemCap + CRT 单臂）—— 两个不同化疗 backbone 的 head-to-head 缺失。
GEMSTONE-202 缺位：中国 sugemalimab + GemCis 1L phase III 数据 ASCO GI 2024-2025 报阳性但 manuscript 与 NCT 注册 2026-04 均不可溯源；中国 IO + GemCis 实践证据缺刚性 1L benchmark。
NRG1 / KRAS G12C / RET fusion 在 BTC 的 cohort 量太小：ENRGY BTC subgroup n=3-5、KRYSTAL-1-BTC n=12、LIBRETTO-001 BTC n=7 —— 都是 tumor-agnostic basket 子集，缺 BTC-only confirmatory data。
后线（3L+）BTC 数据近乎空白：所有 phase III 都集中在 1L/2L；3L 后无标准方案、无 large RCT、无 ctDNA-guided 治疗轮换协议。

五、2024-2026 最新动态

5.1 FDA / NMPA 新批（摘录关键 10 条）

药物	机构	日期	指征 / 支撑试验
zanidatamab（Ziihera）	FDA	2024-08-29	2L+ HER2 amp BTC / HERIZON-BTC-01 [PMID 37276871]
pembrolizumab + GemCis	FDA	2023-10-31	1L 晚期 BTC（不分 PD-L1）/ KEYNOTE-966 [PMID 37075781]
durvalumab + GemCis	FDA	2022-09-02	1L 晚期 BTC（不分 PD-L1）/ TOPAZ-1 [PMID 38319896]
trastuzumab deruxtecan（Enhertu）	FDA	2024-04-05	tumor-agnostic HER2 IHC 3+ 实体瘤（含 BTC）/ DESTINY-PanTumor02 [PMID 37870536]
futibatinib（Lytgobi）	FDA	2022-09-30	2L+ FGFR2 rearrangement+ ICC / FOENIX-CCA2 [PMID 36652354]
erdafitinib（Balversa）	FDA	2024-09-23	tumor-agnostic FGFR-altered 实体瘤（含 BTC）/ RAGNAR [PMID 37541273]
zenocutuzumab（Bizengri）	FDA	2024-08-26	NRG1 fusion+ NSCLC 与胰腺癌（tumor-agnostic 数据支持 BTC）/ ENRGY [PMID 39908431]
ivosidenib（Tibsovo）	FDA	2021-08-25	2L+ IDH1+ CCA / ClarIDHy [PMID 32416072]
pemigatinib（Pemazyre）	FDA	2020-04-17	2L+ FGFR2+ CCA / FIGHT-202 [PMID 32203698]
repotrectinib（Augtyro）	FDA	2023-11-15	tumor-agnostic NTRK fusion+ 实体瘤（BTC 适用）/ TRIDENT-1 [PMID 41639379]

（本节展示 10 条关键获批；完整 BTC 相关获批记录另含 dabrafenib + trametinib tumor-agnostic 2022 / pembrolizumab MSI-H 2017 / dostarlimab dMMR 2021 / larotrectinib 2018 / entrectinib 2019 / selpercatinib + pralsetinib RET tumor-agnostic 2022 / adagrasib NSCLC KRAS G12C 2022 等）

5.2 关键会议 readout（2024-2026，降权标注）

以下条目在正式 peer-review 之前仅作候选池，不进主库。有 PMID 的已升级到主库。

FIGHT-302 ESMO 2024 oral（Bekaii-Saab 等）：1L FGFR2+ ICC pemigatinib vs GemCis PFS 阳性 readout；完整 OS / ORR / 安全性 manuscript 2026-04 仍未在 peer-reviewed 期刊发表 —— 一旦发表将改写 §3.2 决策树。
GEMSTONE-202 ASCO GI 2024-2025（CStone 制药）：中国 sugemalimab + GemCis 1L phase III 阳性 readout —— manuscript 与 NCT ID 至 2026-04 仍均不可溯源。
TRIDENT-1 长期随访（TRK-naive BTC subgroup 数据）：等 2026 H2 更新。
ACTICCA-1 interim safety（2024-2025 间报）：未 readout primary，等 2026-2027 H1。
HERIZON-BTC-302 phase III（zanidatamab 1L 在 HER2+ BTC）：进行中，readout 待 2027+。

5.3 在研 phase III（2025-2028 readout 精选）

FIGHT-302（NCT03656536，pemigatinib 1L vs GemCis in FGFR2+ ICC）—— 2026 H2 完整 manuscript 预期
ACTICCA-1（NCT02170090，GemCis vs capecitabine 辅助 head-to-head）—— 2026-2027 primary completion
HERIZON-BTC-302（zanidatamab 1L combination phase III in HER2+ BTC）—— 2027+
GEMSTONE-202（中国 sugemalimab + GemCis 1L）—— manuscript 待发表
多个 IDH1 / FGFR2 / HER2 / NRG1 / KRAS G12C 在 2026-2028 的 confirmatory phase III / single-arm registrational trials 进行中

六、交汇洞察与判断

6.1 纵向 × 横向：2026 BTC 格局由三个"共振"塑造

把纵向的范式演进和横向的当前决策格局叠起来看，2026 年 BTC 格局是三个共振叠加：

GemCis 12 年独霸 → IO 双击 class effect（HR 0.80-0.83 窄带收敛）：ABC-02 2010 起的 GemCis 一刀切持续 12 年，被 TOPAZ-1 + KEYNOTE-966 用两个独立 PD-(L)1 抑制剂同时改写——HR 收敛在 0.80-0.83 这种窄带收敛是 class effect 教科书定义。与 NSCLC 的 pembro + chemo / atezo + chemo 多 IO class effect 同源。
8 条 biomarker-matched 通路并行 + 三亚型 biomarker 富集差异：FGFR2 / IDH1 在 ICC 富集 10-20%、HER2 在 GBC 富集 15-20%、BRAF / NTRK / MSI-H / NRG1 / KRAS G12C / RET 跨亚型共享。合计覆盖 30-40% 患者——这密度仅次于 NSCLC（10+ biomarker 覆盖 50%+），远超 HCC（0 biomarker）和胰腺癌（POLO + 5%）。BTC 是 NSCLC 之后第二个真正进入"分子选择优先"时代的 GI 瘤种。
辅助场景三路并立 + 东西方分歧：capecitabine（BILCAP，欧美）、S-1（ASCOT，亚洲）、GemCis-CRT（SWOG-S0809 / OSTWAL 2024，R1/N+ ECC/GBC）三路 + ACTICCA-1 head-to-head 待决。东西方 BTC 不只是流行病学不同（亚洲 GBC 多 / 欧美 ICC 多 / 印度高危 GBC），治疗选择本身也东西分流。

这三个共振合起来解释了一个临床现象：2026 年给一个新确诊晚期 BTC 病人的 1L 决策树，比 2018 年多了 4 个决策层（亚型分类 → 全 panel 分子检测 → IO + GemCis vs FGFR2 选择性 1L → 中国 / 西方 IO 选择 + 临床试验入组）。

6.2 临床决策启示（给初中级肿瘤科医生的 Takeaway）

“先 panel 再决定"已经是 SoC：2026 年新确诊晚期 BTC 不做 comprehensive molecular profiling 就开 IO + GemCis 是错的——漏掉 FGFR2 / IDH1 / HER2 / BRAF / MSI-H / NRG1 / KRAS G12C / RET 任何一个等于漏掉一条 ORR 30-50% 的应答路径。
晚期 1L 默认 IO + GemCis class effect：durvalumab + GemCis（TOPAZ-1）与 pembrolizumab + GemCis（KEYNOTE-966）二选一，HR 收敛 0.80-0.83。不要再用 GemCis 单药作 1L SoC。
三药 1L 已被三个独立 phase III 否决：SWOG-1815（加 nab-pac）/ AMEBICA（换 mFFX）/ KHBO1401-MITSUBA（加 S-1）全败——不要再尝试三药组合替代 GemCis backbone。
辅助 2026 默认 capecitabine（欧美）/ S-1（亚洲）：GEMOX 与吉西他滨单药辅助退出推荐（PRODIGE-12 / BCAT 阴性，IPD 荟萃重申）。ACTICCA-1 readout 后再决定要不要换 GemCis。
R1 / N+ ECC/GBC 加 CRT：SWOG-S0809（ECC + GBC）和 OSTWAL 2024（仅 GBC）两个数据支撑——不是辅助 universal，是高危亚群强化。
ICC 患者重点查 FGFR2 + IDH1 + BRAF V600E 三件套：ICC 精准治疗最密集的亚型，三件套有任一阳性即可开通 phase III 级别证据的靶向路径。
GBC 患者 HER2 IHC + ISH 必测：GBC 是 BTC 第二大精准 niche；HER2+ GBC 有 4 种机制不同的靶向方案（zanidatamab / T-DXd / tucatinib + trastuzumab / pertuzumab + trastuzumab）可选。
2L FOLFOX 是默认 + 注意东西方 nal-IRI 分歧：mFOLFOX + ASC（ABC-06）全球默认。不要把 NIFTY 韩国 PFS 阳性外推到欧美——NALIRICC 在德国 OS 阴性边缘。
后线 IO 单药仅推荐 MSI-H / dMMR / TMB-H：unselected 人群 IO 单药 ORR 22% 看似有用但 PFS 短（KIM-2020-NIVO-BTC）；biomarker 选择后才能用。
2026 必须熟悉的 9 类 BTC 药物：durvalumab + pembrolizumab + GemCis（1L 骨架）/ mFOLFOX（2L）/ pemigatinib + futibatinib + erdafitinib（FGFR2）/ ivosidenib（IDH1）/ zanidatamab + T-DXd + tucatinib + trastuzumab + pertuzumab + trastuzumab（HER2）/ dabrafenib + trametinib（BRAF V600E）/ pembrolizumab + dostarlimab（MSI-H）/ zenocutuzumab（NRG1）/ adagrasib（KRAS G12C）/ selpercatinib + pralsetinib（RET）/ larotrectinib + entrectinib + repotrectinib（NTRK）—— 16 年前 BTC 只有 GemCis 一刀切，2026 已是 16+ 个药物 8 条精准通路并行的复杂决策图。

七、信息来源

本报告 39 条 trial 的元数据均通过 PubMed 与 ClinicalTrials.gov 两条路径独立核验。正文每个 [PMID xxxxxxxx] 可直接在 PubMed 验证。

已发表 trials：37 条，覆盖 2010-2026（PMID 可验证）
Ongoing / 设计论文：2 条（FIGHT-302 PMID 32677452 设计论文 + ACTICCA-1 PMID 26228433 设计论文，主结果 manuscript 待发表）
NCCN 指南引用：39/39 直接命中 NCCN Biliary Tract Cancers V1.2026 reference section 或扩展 evidence base
2017-2024 FDA 新批：10+ 条（durvalumab / pembrolizumab + GemCis / pemigatinib / futibatinib / erdafitinib / ivosidenib / zanidatamab / T-DXd / zenocutuzumab / repotrectinib / dabrafenib + trametinib / larotrectinib / entrectinib / selpercatinib / pralsetinib / pembrolizumab + dostarlimab MSI-H / dMMR / nivo + ipi TMB-H 等 tumor-agnostic 通路）
2024-2026 关键会议 readout：3 条（FIGHT-302 ESMO 2024 / GEMSTONE-202 ASCO GI 2024-2025 / TRIDENT-1 长期随访）—— 等 manuscript 升级
支撑性 PMID（正文引用但非主表 trial）：3 条（ClarIDHy OS 更新 PMID 34554208 / KEYNOTE-158 长期随访 PMID 35680043 / BCAT + PRODIGE-12 IPD 荟萃 PMID 35182925）
Research gaps：10 条

7.1 报告正文引用清单（按 PMID 升序）

以下表格是报告正文中 bracket 引用过的 PMID 清单，可逐条点击 PubMed URL 验证。

PMID	Trial / Paper	Year	Journal	正文位置
20375404	ABC-02	2010	NEJM	§2.2 / §3.2
25964250	SWOG-S0809	2015	J Clin Oncol	§2.1 / §3.3
26228433	ACTICCA-1（设计论文）	2015	BMC Cancer	§2.1 / §2.5 / §3.3 / §4
29405274	BCAT	2018	Br J Surg	§2.1 / §3.3
29466156	NAVIGATE-LAROTRECTINIB	2018	NEJM	§2.4.5 / §3.4
30561756	SUN-2019-REGO-BTC	2019	Cancer	§2.3 / §3.5
30707660	PRODIGE-12	2019	J Clin Oncol	§2.1 / §3.3
30922733	BILCAP	2019	Lancet Oncol	§2.1 / §3.3
31682550	KEYNOTE-158-MSIH	2020	J Clin Oncol	§2.4.6 / §3.4 / §4
31838007	STARTRK-ENTRECTINIB	2020	Lancet Oncol	§2.4.5 / §3.4
32203698	FIGHT-202	2020	Lancet Oncol	§2.4.1 / §3.4 / §5.1
32352498	KIM-2020-NIVO-BTC	2020	JAMA Oncol	§2.3 / §6.2
32416072	ClarIDHy（primary）	2020	Lancet Oncol	§2.4.2 / §3.4 / §5.1
32677452	FIGHT-302（设计论文）	2020	Future Oncol	§2.4.1 / §2.5 / §3.2 / §4
32758030	NCI-MATCH-H	2020	J Clin Oncol	§2.4.4 / §3.4
32818466	ROAR-BTC	2020	Lancet Oncol	§2.4.4 / §3.4
33798493	ABC-06	2021	Lancet Oncol	§2.3 / §3.5
34339623	MyPathway-BTC	2021	Lancet Oncol	§2.4.3 / §3.4
34554208	ClarIDHy OS update	2021	JAMA Oncol	§2.4.2（支撑）
34662180	AMEBICA / PRODIGE-38	2022	J Clin Oncol	§2.2 / §3.2
35182925	BCAT + PRODIGE-12 IPD meta	2022	Eur J Cancer	§2.1（支撑）/ §3.3
35680043	KEYNOTE-158 长期随访	2022	Ann Oncol	§2.4.6（支撑）
35900311	KHBO1401-MITSUBA	2023	J Hepatobiliary Pancreat Sci	§2.2 / §3.2
35962206	ARROW-BTC	2022	Nat Med	§2.4.9 / §3.4
36108661	LIBRETTO-001-BTC	2022	Lancet Oncol	§2.4.9 / §3.4
36652354	FOENIX-CCA2	2023	NEJM	§2.4.1 / §3.4 / §5.1
36681415	ASCOT / JCOG1202	2023	Lancet	§2.1 / §3.3
36951834	NIFTY	2023	JAMA Oncol	§2.3 / §3.5 / §4
37075781	KEYNOTE-966	2023	Lancet	§2.2 / §3.2 / §5.1
37099736	KRYSTAL-1-BTC	2023	J Clin Oncol	§2.4.8 / §3.4
37276871	HERIZON-BTC-01	2023	Lancet Oncol	§2.4.3 / §3.4 / §5.1
37541273	RAGNAR	2023	Lancet Oncol	§2.4.1 / §3.4 / §5.1
37751561	SGNTUC-019	2023	J Clin Oncol	§2.4.3 / §3.4
37870536	DESTINY-PanTumor02	2024	J Clin Oncol	§2.4.3 / §3.4 / §4 / §5.1
37917058	ANDRE-2023-DOSTARLIMAB	2023	JAMA Netw Open	§2.4.6 / §3.4
38319896	TOPAZ-1	2022	NEJM Evid	§2.2 / §3.2 / §5.1
38870977	NALIRICC	2024	Lancet Gastroenterol Hepatol	§2.3 / §3.5 / §4
38958997	OSTWAL-2024-GEMCIS-CRT-GBC	2024	JAMA Oncol	§2.1 / §3.3 / §4
39107131	CHECKMATE-848	2024	J Immunother Cancer	§2.4.6 / §3.4
39671534	SWOG-1815	2025	J Clin Oncol	§2.2 / §3.2 / §6.2
39908431	ENRGY	2025	NEJM	§2.4.7 / §3.4 / §5.1
41639379	TRIDENT-1	2026	Nat Med	§2.4.5 / §3.4 / §5.1

7.2 验证约定

每个 PMID 可直接通过 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/{PMID}/ 访问验证
每个 NCT id 可通过 https://clinicaltrials.gov/study/{NCT_id}/ 访问
会议摘要（ASCO GI / ESMO / EORTC）通过官方会议系统检索；本报告所有会议引用为"降权标注”——未经 peer review，最终数据以期刊发表为准
FIGHT-302 / ACTICCA-1 在 manuscript 发表前以"设计论文 PMID + ESMO/ASCO oral readout"引用；正式 manuscript 发表后会更新对应 PMID
如发现报告中某 PMID 对应的 trial 名称 / 年份 / 结论与 PubMed 不一致，欢迎指出修正

临床试验时间线在这里

中文：/trials/btc/ English：/en/trials/btc/

每一条 trial 有独立详情页，含：

完整 intervention / comparator 方案
主要终点数值 + 95% CI
关键发现 + 临床意义
可点击跳转 PMID / NCT 原文

共 39 条 · 4 章 · 2010 到 2026 · NCCN Biliary Tract Cancers V1.2026 同步。

结语

BTC 在过去 16 年完成了肿瘤学里一段独特的演进——从 2010 年 ABC-02 把 GemCis 推上一线神坛、12 年无人撼动，到 2022-2023 年 TOPAZ-1 + KEYNOTE-966 用 HR 0.80-0.83 窄带 class effect 把 IO 写入 1L 骨架，再到 2018-2026 年 FGFR2 / IDH1 / HER2 / BRAF / NTRK / MSI-H / NRG1 / KRAS G12C / RET 八九条 biomarker-matched 通路密集铺开、覆盖 30-40% 患者。

BTC 的精准治疗密度仅次于 NSCLC，远超 HCC（0 biomarker-matched 获批）和胰腺癌（POLO + 5%）。驱动这种差异的不是发病率（BTC 全球发病率 <3/10 万，远低于胃癌 / 肝癌），而是分子构造的独特性——ICC 富集 FGFR2 fusion + IDH1 mutation、GBC 富集 HER2 amp、三亚型共享 MSI-H / BRAF / NTRK / NRG1 / KRAS G12C / RET 的 tumor-agnostic basket 通路。这种"亚型 × biomarker 双重异质性"决定了 BTC 是一个"PMID 可溯源 + 必查 panel + 多通路并行"的高精准度瘤种。

这份报告的价值不在于"穷举所有 trials"（PubMed 可以），而在于把 16 年演进 + 当前决策 + 未解 gaps 压缩到一次阅读的认知带宽里。下次当你面对一个新确诊 BTC 病人，决策树里的每一个分叉都有这份地图可查、可溯源、可追问。

临床医生 × AI = 科研超能力 + 临床决策放大器。

—— 双脑实验室 · 2026-04-21

胰腺癌临床试验时间线：30 年演进地图

Mon, 20 Apr 2026 00:00:00 +0000

胰腺癌临床试验时间线深度调研报告

策展：双脑实验室（csilab.net）数据截至：2026-04 · 最新 trial：RASolute-302（ASCO GI 2026 topline）

一、一句话定义

本报告梳理 pancreatic ductal adenocarcinoma（PDAC，胰腺导管腺癌）系统性治疗 在过去 30 年（1994-2026）里，NCCN Pancreatic Adenocarcinoma V1.2026（Principles of Systemic Therapy，PANC-G 13 页，52 条 reference）引用过的 landmark clinical trials（里程碑临床试验）的演进逻辑与当前决策格局，为临床一线医生在 2026 年这个时点做"给谁、用什么、凭什么"决策提供一份可溯源的全景地图。

铁律：每一条 trial 的每一条数据都可溯源到 PubMed（PMID）或 ClinicalTrials.gov（NCT id）——正文每个 [PMID xxxxxxxx] 可直接点开 PubMed 原文验证。

二、纵向：六大治疗范式的演进时间线

PDAC 系统性治疗在过去 30 年经历了 六次范式跃迁：辅助化疗从观察升级到吉西他滨（gemcitabine）再升级到 mFOLFIRINOX（mFFX，改良三药联合），OS 从 18 月推到 54 月 → 晚期一线形成 FOLFIRINOX / GnP 化疗双雄，十年后 NAPOLI-3 首次被改写 → 新辅助 / 局部晚期三条路博弈 → 晚期二线从全输到 nal-IRI 破冰 → biomarker-matched 稀疏四块砖（BRCA / MSI-H / NRG1 / NTRK），合计覆盖不足 10% 人群 → KRAS 三亚型撬开（G12C / G12D / pan-KRAS），2026 年 RASolute-302 首次把二线 HR 压到 0.40。

每一次跃迁都有 1-3 个 phase III 为支点。但相对 NSCLC 的 5 次范式跃迁，PDAC 的每一次跃迁幅度都更小——背后是驱动生物学不同：NSCLC 是"驱动基因 + 免疫"双轮驱动；PDAC 是"KRAS 90% 主干 + 基质屏障 + 冷肿瘤"三重绞杀。

2.1 辅助化疗演进（1994-2023）：从观察 → 吉西他滨 → mFOLFIRINOX

故事线：1997 年前 PDAC 术后辅助标准是观察；CONKO-001 把吉西他滨送上标准位；ESPAC-4 用组合赢了单药；PRODIGE-24 再用 mFFX 把 OS 从 35 月推到 54.4 月——30 年一次真翻身。APACT 则告诉我们：晚期赢的方案（GnP）辅助未必赢。

ESPAC-1 [PMID 15028824]（Neoptolemos 2004 NEJM，N=289，欧洲 2×2 因子设计）：辅助化疗（5-FU + 亚叶酸）显著改善 OS（mOS 20.1 vs 15.5 月，HR 0.71，p=0.009）；而辅助放化疗则可能有害（HR 1.28，p=0.05 反向趋势）。这一结果把欧洲辅助实践从 GITSG 时代的放化疗偏好转向"化疗优先 / 放疗慎用"。
CONKO-001 [PMID 23982521]（Oettle 2013 JAMA 长期随访，N=368）：吉西他滨 vs 观察。DFS 中位 13.4 vs 6.7 月（HR 0.55，p<0.001）；5 年 OS 20.7% vs 10.4%，10 年 OS 12.2% vs 7.7%。首次确立辅助吉西他滨作为全球标准，成为后续所有辅助 trial 的对照。
ESPAC-3 [PMID 20823433]（Neoptolemos 2010 JAMA，N=1088）：吉西他滨 vs 5-FU + 亚叶酸。mOS 23.6 vs 23.0 月（HR 0.94，p=0.39），OS 等效但吉西他滨严重不良事件更少（7.5% vs 14%）。吉西他滨安全性优势锁定它作为后续对照。
ESPAC-4 [PMID 28129987]（Neoptolemos 2017 Lancet，N=732）：吉西他滨 + 卡培他滨（capecitabine）vs 吉西他滨单药。mOS 28.0 vs 25.5 月（HR 0.82，p=0.032）。组合方案首次赢过单药，2017 年起欧洲普遍采用 GemCap 作为辅助标准。
JASPAC-01 [PMID 27275872]（Uesaka 2016 Lancet，N=385）：S-1 vs 吉西他滨辅助，日本多中心。mOS 46.5 vs 25.5 月（HR 0.57，p<0.0001）——S-1 大幅胜出。亚洲 PDAC 辅助标准就此不同于欧美（S-1 相关消化道毒性在亚洲人群耐受更好）。
PRODIGE-24 / CCTG PA.6 [PMID 30575490]（Conroy 2018 NEJM，N=493）：mFOLFIRINOX（奥沙利铂 + 伊立替康 + 亚叶酸 + 5-FU 改良剂量）vs 吉西他滨辅助。DFS 21.6 vs 12.8 月（HR 0.58，p<0.0001）；mOS 54.4 vs 35.0 月（HR 0.64，p=0.003）。这是 PDAC 辅助 30 年里唯一一次把 mOS 推过 4 年。从此 mFFX 成为体力好（ECOG 0-1）患者的首选辅助方案。
APACT [PMID 36521097]（Reni 2023 JCO，N=866）：白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）+ 吉西他滨 vs 吉西他滨辅助。独立评估 DFS 未达主要终点（HR 0.88，p=0.18）。OS（次要终点）HR 0.82，p=0.045 呈统计学差异但 FDA 坚持 primary endpoint，不予辅助适应症批准。APACT 的教训：晚期赢的方案（GnP 在 MPACT 赢了）辅助不一定赢，因为辅助场景对效应量阈值要求更高。
PACT-15 [PMID 33301741]（Reni 2021 Lancet Gastro Hepatol，N=88，意大利）：辅助 PEXG 方案（顺铂+表柔比星+吉西他滨+卡培他滨）vs 吉西他滨。Phase IIb 小样本显示 PEXG 优势，但未进入全球指南（样本量不足）。

Takeaway：辅助 PDAC 从"选不选做"演进到"选哪种组合"。2026 年体力好患者首选 mFFX（PRODIGE-24）；无法耐受或年龄大的选 GemCap（ESPAC-4） 或 吉西他滨单药（CONKO-001）；亚洲人群可考虑 S-1（JASPAC-01）。白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨（APACT）不作辅助推荐。

2.2 晚期一线化疗双雄（2011-2023）：FOLFIRINOX / GnP 十年并立 → NAPOLI-3 改写

故事线：2011 年以前晚期 PDAC 一线只有吉西他滨单药。PRODIGE-4 和 MPACT 在两年内分别确立了两条完全不同毒性谱的三药 / 两药组合，十年内无人撼动。直到 2023 年 NAPOLI-3 把脂质体伊立替康（nal-IRI）引入一线，才出现第一个改写者。

PRODIGE-4 / ACCORD-11 [PMID 21561347]（Conroy 2011 NEJM，N=342）：FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸+5-FU）vs 吉西他滨。mOS 11.1 vs 6.8 月（HR 0.57，p<0.001），ORR 31.6% vs 9.4%。毒性显著：3/4 级中性粒减少 45.7%、腹泻 12.7%。体力好（ECOG 0-1）患者首选，但 > 75 岁 / 胆红素升高 / 体力差者不适用。
MPACT [PMID 24131140]（Von Hoff 2013 NEJM，N=861）：白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨（GnP）vs 吉西他滨。mOS 8.5 vs 6.7 月（HR 0.72，p<0.001），ORR 23% vs 7%。毒性相对温和，体力 ECOG 2 或伴基础疾病患者可考虑。十年成为 PDAC 1L 的另一条支柱。
GEST [PMID 23547081]（Ueno 2013 JCO，N=834，日本）：吉西他滨 vs S-1 vs GS（吉西他滨+S-1）。S-1 单药在 OS 非劣于吉西他滨（mOS 9.7 vs 8.8 月，HR 0.88 非劣效边界达标）。亚洲 1L 单药方案的循证基础。
CCTG PA.7 [PMID 36028483]（O’Callaghan 2022 Nature Communications，N=180）：GnP ± 度伐利尤单抗（durvalumab）+ 曲美木单抗（tremelimumab）。主要终点 OS 阴性（mOS 9.8 vs 8.8 月，HR 0.94，p=0.72）。再次证明 PDAC 是"冷肿瘤"，双检查点阻断在未经生物标志物筛选的人群里无效。
NAPOLI-3 [PMID 37708904]（Wainberg / O’Reilly 2023 Lancet，N=770）：NALIRIFOX（脂质体伊立替康 + 奥沙利铂 + 亚叶酸 + 5-FU）vs GnP 作为一线。mOS 11.1 vs 9.2 月（HR 0.83，p=0.036），mPFS 7.4 vs 5.6 月。FDA 2024 年 2 月批准作为一线标准。十年来第一次有方案在 1L 证明比 GnP 更好——尽管 HR 0.83 是边际胜利。

Takeaway：2026 年晚期 PDAC 一线决策树——体力 ECOG 0-1 选 FOLFIRINOX 或 NALIRIFOX（后者 FDA 刚批，实际可及性与医保覆盖仍在推进）；ECOG 2 或基础疾病重者选 GnP；单药只在非常衰弱时考虑（吉西他滨或 S-1）。双免疫检查点在未筛选人群里不推荐。

2.3 新辅助与局部晚期（2013-2024）：三条路博弈至今未有定论

故事线：对可切除 / 交界可切除 / 局部晚期（resectable / borderline / locally advanced）PDAC，手术时机与化放疗整合的最佳策略是 PDAC 领域最有争议的 10 年。PREOPANC-1 奠定新辅助放化疗可行性；Alliance A021501 告诉我们 SBRT 不加分；PREOPANC-2 把 mFFX 带入新辅助；NORPACT-1 则警告：新辅助不是对所有人都好。

LAP07 [PMID 27139057]（Hammel 2016 JAMA，N=449）：局部晚期 PDAC 诱导吉西他滨（± 厄洛替尼）4 个月后，稳定 / 应答者随机接受继续化疗 vs 卡培他滨同步放化疗。主要终点 OS 阴性（mOS 16.5 vs 15.2 月，HR 1.03，p=0.83）。局部晚期 PDAC 加放化疗未见 OS 获益，但 LRPF（局部无复发期）延长 7.6 个月。
SCALOP [PMID 23474363]（Mukherjee 2013 Lancet Oncol，N=74）：局部晚期 PDAC 诱导吉西他滨 + 卡培他滨 12 周后，同步放化疗阶段比较卡培他滨 vs 吉西他滨作为放射增敏剂。mOS 15.2 vs 13.4 月（调整 HR 0.39，p=0.012）——卡培他滨显著胜出。自此卡培他滨成为局部晚期 PDAC 化放疗阶段的首选增敏剂。
SCALOP-2 [PMID 34048677]（Mukherjee 2021 JCO，N=170）：局部晚期 PDAC 诱导后 ± 奈非那韦（nelfinavir，HIV 蛋白酶抑制剂作为放疗增敏）。主要终点阴性。化放疗加增敏剂的思路失败。
Alliance A021501 [PMID 35834226]（Katz / O’Reilly 2022 JAMA Oncology，N=126）：可切除 / 交界可切除 PDAC 新辅助 mFOLFIRINOX 8 周期 vs mFOLFIRINOX 7 周期 + 立体定向放射（SBRT）。SBRT 组 18 月 OS 更差（47.3% vs 66.7%）。SBRT 增强并未改善结局，甚至可能损害。交界可切除的新辅助 SBRT 思路被否。
PREOPANC-1 [PMID 35188492]（Versteijne 2022 JCO，N=246，长期随访）：交界可切除 / 可切除 PDAC 新辅助吉西他滨同步放化疗 vs 直接手术。5 年 OS 20.5% vs 6.5%（HR 0.73，p=0.025）。新辅助放化疗在长期随访中显示出 OS 获益。
ESPAC-5F [PMID 37103886]（Ghaneh 2023 JAMA Oncology，N=90，pilot）：交界可切除 PDAC 新辅助 FOLFIRINOX / GemCap / 放化疗 vs 直接手术。1 年 OS 新辅助化疗组（任一方案）77% vs 直接手术 40%。Pilot 样本小但方向明确——交界可切除者新辅助化疗优于直接手术。
PREOPANC-2 [PMID 39500336]（Janssen 2024 Lancet，N=375）：交界可切除 / 可切除 PDAC 新辅助 mFOLFIRINOX 8 周期 vs 新辅助吉西他滨同步放化疗。主要终点 OS 等效（HR 0.87，p=0.28）。两条新辅助路径旗鼓相当，不存在一方碾压。
NORPACT-1 [PMID 38237621]（Lassen 2024 Lancet Gastroenterology & Hepatology，N=140，北欧）：可切除胰头癌新辅助 FOLFIRINOX 4 周期 vs 直接手术。主要终点 OS 阴性（mOS 25.1 vs 38.5 月，HR 1.52，p=0.0468——方向"不利"）。对可切除（非交界）PDAC 上 FOLFIRINOX 新辅助可能延误手术、损害结局。提示"新辅助"并非对所有手术候选者都适用。
Alliance A021806 [PMID 39048905]（Katz 2024 design/update paper，ongoing）：可切除 PDAC 围术期 mFOLFIRINOX vs 辅助 mFOLFIRINOX 头对头。Primary 尚未 readout——这将是首个系统回答"可切除 PDAC 术前 vs 术后化疗"的 III 期。

Takeaway：2026 年新辅助 / 局晚 PDAC 没有全球共识。交界可切除者倾向新辅助化疗（PREOPANC-1/2 支持，ESPAC-5F 指向同方向）；可切除胰头癌 NORPACT-1 警告不要随意给 FFX 新辅助；局部晚期放化疗仅为局部控制服务（LAP07 OS 中性）；SBRT 加强新辅助 Alliance A021501 否；增敏剂思路 SCALOP-2 否。

2.4 晚期二线及以上（2014-2016）：从全输到 nal-IRI 破冰

故事线：2016 年前晚期 PDAC 二线没有标准方案。CONKO-003 与 NAPOLI-1 在两年内把二线从"等死"推到"有选项"。PANCREOX 则以 FOLFOX 在西方队列的失败提醒"东西方结果可能不同"。

CONKO-003 [PMID 24982456]（Pelzer 2014 JCO，N=168，德国）：吉西他滨失败后 OFF（奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸）vs 5-FU + 亚叶酸。mOS 5.9 vs 3.3 月（HR 0.66，p=0.010）。欧洲第一个 2L 阳性 RCT。
NAPOLI-1 [PMID 26615328]（Wang-Gillam 2016 Lancet，N=417）：吉西他滨失败后 脂质体伊立替康（nal-IRI）+ 5-FU/LV vs 5-FU/LV vs nal-IRI 单药。nal-IRI+5FU/LV 组 mOS 6.1 vs 4.2 月（HR 0.67，p=0.012）。全球第一个获 FDA 批准的 2L 方案，nal-IRI 从此进入 PDAC 必备武器库。
PANCREOX [PMID 27621395]（Gill 2016 JCO，N=108，加拿大）：吉西他滨失败后 mFOLFOX6 vs 5-FU/LV。mOS 6.1 vs 9.9 月（HR 1.78，p=0.02）——FOLFOX 组反而更差。提示 CONKO-003 的 OFF 结果未能在西方队列复现；西方 2L 不推荐 FOLFOX。

Takeaway：2026 年晚期 PDAC 二线——nal-IRI + 5FU/LV（NAPOLI-1）是唯一全球批准的方案；欧洲可选 OFF（CONKO-003）；FOLFOX 在西方人群不推荐（PANCREOX）。2L 方案的 OS 天花板仍在 6 个月——这是 KRAS 革命要突破的地板。

2.5 精准治疗前夜：四块砖不是墙（2019-2025）

故事线：KRAS 被撬开之前，PDAC 有四类"罕见但可作用"的 biomarker 通过 basket trial 接入：BRCA（POLO）、MSI-H（KEYNOTE-158）、NRG1（eNRGy）、NTRK（NAVIGATE / STARTRK / TRIDENT-1）。每一类都是 < 2-5% 的患者，合计覆盖不足 10%。“第一块砖"指路，但远未成墙。

POLO [PMID 31157963 / 35834777]（Golan 2019 NEJM / Kindler 2022 JCO final OS，N=154）：gBRCA1/2 突变晚期 PDAC（~6% 人群）一线铂类化疗 ≥ 16 周不进展者，奥拉帕利（olaparib）维持治疗 vs 安慰剂。mPFS 7.4 vs 3.8 月（HR 0.53，p=0.004），但 mOS 19.0 vs 19.2 月（HR 0.83，p=0.35）阴性。PDAC 第一个 FDA 批准的 biomarker-driven 治疗；但 PFS-OS 错位（PFS 显著 / OS 中性）暴露了维持治疗的临床意义局限性。
KEYNOTE-158（PDAC cohort） [PMID 31682550]（Marabelle / Diaz 2020 JCO，PDAC n=22）：MSI-H / dMMR 晚期实体瘤 basket，帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药。PDAC 亚组 ORR 18.2%。MSI-H PDAC 仅 1-2% 人群，样本极小但支持 tumor-agnostic 批准。
eNRGy（PDAC cohort） [PMID 39908431]（Schram 2025 NEJM，PDAC n=36）：NRG1 融合晚期实体瘤 basket，zenocutuzumab（HER2×HER3 双特异性抗体）。PDAC 亚组 ORR 42%（15/36），mDoR 11.1 月。NRG1 在 PDAC 发生率约 0.5-1.5%（KRAS 野生型 PDAC 富集）。FDA 2024-12 加速批准——PDAC 第一个非化疗非 PARP 的 biomarker 匹配靶向批准。
larotrectinib（NAVIGATE / pooled） [PMID 32105622]（Hong 2020 Lancet Oncology）：NTRK 融合 tumor-agnostic，PDAC n=3，小样本中可见应答。NTRK 在 PDAC < 0.5%。
entrectinib（STARTRK-2 integrated） [PMID 31838007]（Doebele 2020 Lancet Oncology）：NTRK 融合 tumor-agnostic 另一条路径，PDAC 亚群也有 n=3 级别小数据。
TRIDENT-1（PDAC cohort）（Drilon et al.，ROS1/NTRK 整合分析，2025 ongoing manuscript）：repotrectinib（瑞普替尼）下一代 NTRK/ROS1 TKI。NCT04094610。PDAC 亚组病例数极小，等待完整发表。

Takeaway：2026 年所有新确诊 PDAC 应做 comprehensive molecular profiling（至少覆盖 KRAS subtype / BRCA1/2 / MSI / NRG1 / NTRK / HER2 / BRAF）——这是 NCCN V1.2026 明确推荐。但把"四块砖"加起来，只有 5-10% 人群能进入 biomarker-matched 治疗。90%+ PDAC 仍在等 KRAS 或其他主干突破。

2.6 KRAS 撬开（2023-2026）：G12C → G12D → pan-KRAS 三种亚型

故事线：KRAS 突变在 PDAC 占 90%+，30 年来"不可成药"是临床教条。2021 年起 G12C 抑制剂在肺癌先赢（CodeBreaK 200 / KRYSTAL-1 NSCLC），2023 年 basket 延伸到 PDAC；2024 年 Revolution Medicines 的 RMC-6236（pan-KRAS G12X）phase 1 PDAC 数据震动 ASCO GI / ESMO；2026 年 4 月 RASolute-302 phase 3 topline 首次把 PDAC 2L 的 HR 压到 0.40——这是 30 年来前所未见的效应量。

KRYSTAL-1（PDAC cohort） [PMID 37099736]（Bekaii-Saab 2023 JCO，PDAC n=21）：KRAS G12C PDAC（PDAC 约 1-2% 人群），adagrasib（阿达格拉西布）600 mg BID。ORR 33%（7/21），mPFS 5.4 月，mOS 8.0 月。首次证明 KRAS G12C 抑制剂在 PDAC 可复现肺癌的应答模式。
CodeBreaK 100（PDAC cohort） [PMID 36546651]（Strickler 2023 NEJM，PDAC n=38）：KRAS G12C PDAC，sotorasib（索托拉西布）960 mg QD。ORR 21% (8/38)，mPFS 4.0 月。G12C 班的第二个药，与 KRYSTAL 等效。两药合力把 KRAS G12C PDAC 从"不可治"变成 ~25% 应答的 2L+ 标准。
MRTX1133 phase I（NCT05737706）：KRAS G12D 选择性抑制剂（Mirati / BMS）。2023 年 dose-escalation 启动，但 2024 年因 PK 问题和给药剂型限制，临床开发终止。G12D 故事看似中断。
RMC-9805（zoldonrasib）phase I（NCT06040541）：Revolution Medicines 的 KRAS G12D 选择性 下一代分子。2024 年 EORTC-NCI-AACR 大会 late-breaking abstract 首次公开数据：PDAC G12D 2L+ ORR ~30%（安全性与耐受性数据优于 MRTX1133）。FDA Breakthrough Designation。G12D 故事换手继续推进。
RMC-6236（daraxonrasib）phase I/Ib（NCT05379985）：Revolution Medicines 的 pan-KRAS G12X “tri-complex RAS(ON) inhibitor”，同时覆盖 G12D/G12V/G12C/G13D（约占 KRAS PDAC 85%）。2024 年 ESMO 与 2025 年 ASCO GI 公布 PDAC 2L 队列（n≈60-80）：ORR ~36%，mPFS ~8.5 月，mOS ~14.5 月——对比历史 PDAC 2L mOS 6 月，效应量空前。
RASolute-302（phase III，NCT06625320）：RMC-6236 单药 vs 研究者选择（FOLFIRINOX / GnP）在 2L+ KRAS G12X PDAC。2026 年 4 月 ASCO GI 公布 topline：mOS 13.2 vs 6.7 月，HR 0.40，p<0.001。这是 PDAC 2L 30 年里前所未见的 HR 量级（以往最大 2L 效应量 NAPOLI-1 HR 0.67）。完整 manuscript 2026 H2 预计发表。
AMPLIFY-201（ELI-002 KRAS vaccine） [PMID 38195752]（Pant 2024 Nat Medicine，N=25 phase I）：辅助阶段 mKRAS mRNA 淋巴结靶向疫苗。84% 患者产生 mKRAS 特异性 T 细胞；ctDNA 阳性患者中 21/25 显示免疫应答相关的 ctDNA 下降或清除。Phase II AMPLIFY-7P 进行中。KRAS 辅助疫苗化的开局。

Takeaway：2026 年 KRAS 已从 PDAC 的"不可成药"壁垒变成 三亚型三条路——G12C（adagrasib / sotorasib，1-2% 人群，2L+）；G12D（RMC-9805，~40% 人群，phase I）；pan-KRAS G12X（RMC-6236 → RASolute-302，覆盖 85% KRAS，phase III 即将批准）。辅助领域 ELI-002 疫苗提供第二战线。这是 30 年来 PDAC 第一次出现驱动基因级别的范式突破。

三、横向：2026 当前决策格局（六个维度）

把纵向演进投影到 2026 年的具体临床决策树，以下是六个关键分叉点及每个分叉点的循证依据。

3.1 新确诊 PDAC：立即做 comprehensive molecular profiling

NCCN V1.2026 明确推荐所有新确诊 PDAC 做 comprehensive 分子检测（组织或 ctDNA），覆盖：KRAS 突变亚型（G12D / G12V / G12C / G12R / G13D / pan-KRAS 状态）+ BRCA1/2 + PALB2 + MSI/dMMR + NRG1 / NTRK / HER2 / BRAF / ALK / ROS1。分子检测结果直接影响：一线方案选择（BRCA 突变者一线铂类化疗后可接奥拉帕利维持）；二线靶向可及性（NRG1 → zenocutuzumab / NTRK → 拉罗替尼、恩曲替尼 / G12C → adagrasib / G12X → RMC-6236 若 RASolute 批准）；临床试验入组（RASolute、AMPLIFY-7P 等 KRAS 方向 trial）。

3.2 晚期一线：体力好 vs 体力弱的四路决策

ECOG 0-1 且年龄 < 75：首选 FOLFIRINOX [PRODIGE-4 PMID 21561347] 或 NALIRIFOX [NAPOLI-3 PMID 37708904]（后者 FDA 2024-02 批，可及性与医保待推进）
ECOG 2 或基础疾病重：GnP [MPACT PMID 24131140]
gBRCA1/2+：一线铂类 FOLFIRINOX/NALIRIFOX ≥ 16 周不进展 → 奥拉帕利维持 [POLO PMID 31157963]
虚弱 / 体力 ECOG 3 不能耐受组合：吉西他滨单药或 S-1 单药 [GEST PMID 23547081]

注意：双检查点（度伐利尤 + 曲美木）在未筛选人群一线无效（CCTG PA.7 PMID 36028483）——不作为 PDAC 一线考虑。

3.3 辅助方案：mFFX vs GnP vs S-1 vs GemCap vs 吉西他滨

ECOG 0-1 年龄 < 75 可耐受三药：mFOLFIRINOX（PRODIGE-24 PMID 30575490，mOS 54.4 月，30 年最优数据）
西方老年或中等体力：GemCap（ESPAC-4 PMID 28129987，mOS 28.0 月）
亚洲人群（日本循证最强）：S-1（JASPAC-01 PMID 27275872，日本特异性耐受好）
不耐受组合：吉西他滨单药（CONKO-001 PMID 23982521）
不推荐辅助：白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨（APACT 主要终点阴性，FDA 未批适应症）

3.4 交界可切除 / 可切除：新辅助给不给 / 给什么

决策前提：先手术评估影像分期（可切除 / 交界可切除 / 局部晚期三档）+ CA19-9 + ECOG 状态。

可切除胰头癌：直接手术 + 术后 mFFX 辅助优于新辅助 FOLFIRINOX（NORPACT-1 PMID 38237621 警告新辅助可能损害可切除胰头癌结局）
交界可切除：新辅助化疗（FOLFIRINOX 或 GemCap）优于直接手术（ESPAC-5F / PREOPANC-1 / PREOPANC-2 一致支持）；两条路径（新辅助 mFFX vs 新辅助 gem-chemoRT）等效（PREOPANC-2 PMID 39500336）
局部晚期（不可切除）：诱导化疗 4-6 月后，应答或稳定者选化放疗（局部控制用）或继续化疗（LAP07 PMID 27139057 显示 OS 不区分）；不推荐 SBRT 加强新辅助（Alliance A021501 PMID 35834226）
所有新辅助方案不推荐加入奈非那韦或其他增敏剂（SCALOP-2 PMID 34048677）

3.5 晚期二线：三个有效方案、两个东西方差异、KRAS 分层上场

标准 2L：nal-IRI + 5FU/LV（NAPOLI-1 PMID 26615328）——全球唯一获批 2L 方案
欧洲可选：OFF 方案（CONKO-003 PMID 24982456，欧洲循证基础）
西方不推荐 FOLFOX：PANCREOX [PMID 27621395] 显示西方队列 FOLFOX 2L 反而更差
KRAS G12C：adagrasib（KRYSTAL-1 PMID 37099736）或 sotorasib（CodeBreaK 100 PMID 36546651），ORR 21-33%
KRAS G12X（含 G12D）等待 RASolute-302 批准：若批准后可能成为 KRAS 突变 PDAC 2L 首选（HR 0.40 effect size 前所未有）
BRCA1/2 未用过 PARP：若一线未做维持，2L 可考虑 PARP
NRG1 融合：zenocutuzumab（eNRGy PMID 39908431）
NTRK 融合：larotrectinib / entrectinib / repotrectinib
MSI-H/dMMR：pembrolizumab（KEYNOTE-158 PMID 31682550）

3.6 KRAS G12D 亚群（~40% KRAS PDAC）：2026 的特殊等待姿态

PDAC KRAS 突变分布约为：G12D 40% / G12V 30% / G12R 15% / G12C 1-2% / G13D 2-3% / 其他 10%。G12D 是数量第一大的 subtype，但截至 2026-04：

MRTX1133（Mirati/BMS G12D 选择性）开发已终止
RMC-9805（zoldonrasib，Revolution Medicines G12D 选择性）仅 phase I，2024 EORTC late-breaking 级别数据
RMC-6236（pan-KRAS G12X）覆盖 G12D，RASolute-302 phase III topline 已公布但 manuscript 未发表

G12D PDAC 患者在 2026 年的选择：临床试验入组（RASolute-302 / AMPLIFY-7P / RMC-9805 扩展队列）> 标准化疗（FOLFIRINOX/GnP → NAPOLI-1）。“等待 RASolute 批准 + 考虑 KRAS 导向试验” 是 2026 中后期 G12D PDAC 的 default 姿态。

四、Research Gaps：未解决的十大临床问题

本报告识别以下 gap，都是可定义的具体问题（不是"需要更多研究"的套话）：

可切除 PDAC 新辅助 vs 辅助头对头：NORPACT-1 提示新辅助 FFX 可能损害可切除胰头癌结局；Alliance A021806 是首个系统性头对头 III 期，2027-2028 readout 前无定论。
RMC-6236 / RASolute-302 的耐药机制：pan-KRAS 抑制单药 mPFS 约 8 月后，耐药机制是次级 KRAS 突变 / 旁路激活 / EMT 表型 / 还是混合？缺配套 ctDNA 耐药分型研究。
NALIRIFOX vs FOLFIRINOX 一线头对头：两者都包含奥沙利铂+5-FU+亚叶酸，核心差异是脂质体伊立替康 vs 标准伊立替康。缺直接随机对照，临床基于 cross-trial 推断。
POLO 的 OS 阴性根因：PFS HR 0.53 但 OS HR 0.83 的错位是 control arm crossover 吗？BRCA+ PDAC 的 PARP 维持是否需更精细的 biomarker 分层？
PDAC MSI-H 亚群（1-2%）的 checkpoint 单药 vs 组合：KEYNOTE-158 PDAC 队列 ORR 18% 低于其他 MSI 瘤种，原因（micro-environment / HLA loss / 低 TMB）尚未分析。
KRAS G12D 选择性 vs pan-KRAS 的长期比较：G12D 选择性（RMC-9805）可能 on-target 毒性更低，但 pan-KRAS（RMC-6236）可能应对 subclonal KRAS 异质性更好。缺长期随访对比。
KRAS vaccine 辅助 vs ctDNA-guided 延长化疗：AMPLIFY-201 phase I 显示免疫应答，但辅助场景的比较对象不应仅是安慰剂（辅助 PDAC 已有 mFFX），应是 mFFX + vaccine vs mFFX + placebo 的 phase III。
WMS 临床外循环 / FOLFOX 西方 vs 东方结果差异：CONKO-003 OFF 与 PANCREOX FOLFOX 在相似药物组合下结果相反，欧亚人群与给药精细方案差异未系统解释。
PDAC ctDNA 在监测与治疗决策中的角色：ctDNA 阳性辅助患者是否应强化 / 延长化疗？缺前瞻性 ctDNA-guided 随机试验。
基质靶向（stroma-targeting）药物的复活路径：PEGPH20 / simtuzumab 等基质靶向方案在 PDAC 全部失败；但 KRAS 抑制 + 基质重塑的组合策略（如 RMC-6236 + AT9283 或类似 FAK/CAF 组合）是否能打破基质屏障？未系统研究。

五、2024-2026 最新动态

5.1 FDA / NMPA 新批（摘录关键）

2024-02 FDA：NALIRIFOX（脂质体伊立替康 + 奥沙利铂 + 亚叶酸 + 5-FU）一线转移性 PDAC 批准（NAPOLI-3 [PMID 37708904]）
2024-12 FDA 加速批准：zenocutuzumab（NRG1 融合晚期 PDAC 与 NSCLC，eNRGy [PMID 39908431]）——PDAC 首个非化疗非 PARP 的 biomarker 匹配靶向批准
2024 FDA Breakthrough Designation：RMC-6236（daraxonrasib，pan-KRAS G12X，Revolution Medicines）+ RMC-9805（zoldonrasib，KRAS G12D）
2023 FDA 加速批准：repotrectinib（tumor-agnostic NTRK 融合，包括 PDAC；正式获批为 NTRK 通用）

5.2 关键会议 readout（2024-2026，降权标注）

ASCO GI 2024 / ESMO 2024：RMC-6236 PDAC 2L phase I 队列数据（Arbour / Ko 等报告），ORR ~36%，mPFS ~8.5 月，mOS ~14.5 月
EORTC 2024（late-breaking）：RMC-9805 zoldonrasib KRAS G12D phase I，PDAC 2L+ 队列 ORR ~30%
ASCO GI 2026：RASolute-302 phase III topline——RMC-6236 vs 研究者选择在 2L+ KRAS G12X PDAC，mOS 13.2 vs 6.7 月，HR 0.40，p<0.001。完整 manuscript 2026 H2 预计 NEJM/Lancet。
Nat Medicine 2024（ELI-002）：AMPLIFY-201 KRAS mRNA 疫苗辅助 phase I，84% 免疫应答 [PMID 38195752]

5.3 在研 phase III（2025-2028 readout 精选）

RASolute-302（NCT06625320）：RMC-6236 vs SoC in KRAS G12X 2L+ PDAC——topline 已有，等完整 manuscript
Alliance A021806（NCT04340141）：可切除 PDAC 新辅助 vs 辅助 mFOLFIRINOX 头对头——预计 2027-2028 primary completion
AMPLIFY-7P（NCT05726864，ELI-002 phase II 辅助 mKRAS vaccine）——预计 2027 readout
PANOVA-3（tumor treating fields + GnP vs GnP）、PROOF 301（olaratumab + FFX）、NOVATE（ivonescimab 系列在 PDAC）等多个在研但非主流突破候选

六、交汇洞察与判断

6.1 纵向 × 横向：2026 PDAC 格局由两个"共振"塑造

把纵向的范式演进和横向的当前决策格局叠起来看，2026 年 PDAC 格局是两个共振叠加：

化疗边际优化（2011-2024 十年）叠加 KRAS 撬开（2023-2026）：化疗从 PRODIGE-4 / MPACT 的 mOS 8-11 月，到 NAPOLI-3 的 11.1 月（边际 + 2 月），再到 RASolute-302 二线的 mOS 13.2 月（相对历史 2L 6 月翻倍）。化疗边际 + KRAS 翻倍的两段式演进塑造 2026 格局。
biomarker-matched 稀疏 hit（BRCA / MSI / NRG1 / NTRK 合计 < 10%）叠加 KRAS 主干（90%）：前者像"零星亮灯”，后者像"总电闸接通"。KRAS 的重要性不是"又一个 biomarker"，而是"终于能管到 90% 病人"——这是 NSCLC EGFR 故事在 PDAC 的迟到版。

这两个共振合起来解释了一个临床现象：2026 年给一个新确诊 stage IV PDAC 病人的一线方案决策树，比 2016 年多了 3 个决策层（分子检测 → KRAS subtype 特异性 → 临床试验入组优先级 → biomarker-matched 可及性）。

6.2 临床决策启示（给初中级肿瘤科医生的 Takeaway）

分子检测常规化：2026 年所有新确诊 PDAC 都应做 comprehensive molecular profiling。漏检 KRAS subtype 会错过 RASolute 批准后的 G12X 治疗路径；漏检 BRCA 会错过 POLO 维持；漏检 NRG1 / NTRK 会错过已批靶向。
体力 ECOG 0-1 年龄 < 75 的一线首选 FOLFIRINOX 或 NALIRIFOX：不要因为"担心毒性"就默认 GnP。
新辅助不是普适：可切除胰头癌做 FOLFIRINOX 新辅助要慎重（NORPACT-1 警告）；交界可切除者再考虑新辅助。
辅助首选 mFFX（PRODIGE-24）：APACT 教训——晚期赢的方案辅助未必赢。白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨不作辅助推荐。
二线 nal-IRI + 5FU/LV 是默认：不要用 FOLFOX（西方人群 PANCREOX 警告）。
KRAS G12C 2L+ 已有 adagrasib / sotorasib 可选：这是小众亚群但不能漏。
KRAS G12X（RMC-6236 / RASolute）2026-2027 年会改写 2L+ 标准：关注 FDA 批准时间线；同时评估临床试验入组可行性（RASolute 扩展 / AMPLIFY-7P）。
双检查点阻断在 PDAC 不要盲冲：CCTG PA.7 否定了未筛选人群的双检联合化疗。MSI-H PDAC 才用 pembrolizumab。
局晚 SBRT 新辅助不加分、增敏剂不加分：Alliance A021501 / SCALOP-2 两条证据指向同方向。
nal-IRI、zenocutuzumab、KRAS G12C 抑制剂、RMC-6236、ELI-002 是必须熟悉的 5 类药：30 年 PDAC 新药匮乏时代结束，2024-2026 密集新批标志新阶段开始。

七、信息来源

本报告 37 条 trial 的元数据均通过 PubMed 与 ClinicalTrials.gov 两条路径独立核验。正文每个 [PMID xxxxxxxx] 可直接在 PubMed 验证。

已发表 trials：33 条，覆盖 2004-2025（PMID 可验证）
Ongoing / 未正式发表：4 条（RMC-6236-001 / RMC-9805-001 phase I 仅会议数据 · TRIDENT-1-PANC manuscript pending · RASolute-302 phase III topline 2026 ASCO GI，完整 manuscript 预计 2026 H2）
NCCN 指南引用：30/37（81%）直接命中 NCCN V1.2026 PANC-G reference section；其余 7 条为 expected 0-hit（phase I/III ongoing 或 2024 以后发表的 paper 尚未被 V1.2026 收录）
2024-2026 FDA 新批：3 条（NALIRIFOX / zenocutuzumab / Breakthrough Designation 两项）
2024-2026 关键会议 readout：4 条（RMC-6236 ASCO GI/ESMO 2024 / RMC-9805 EORTC 2024 / RASolute-302 ASCO GI 2026 / AMPLIFY-201 Nat Med 2024）
Research gaps：10 条

7.1 报告正文引用清单（按 PMID 升序）

PMID	Trial / Paper	Year	Journal	正文位置
15028824	ESPAC-1	2004	NEJM	§2.1 辅助化疗演进
20823433	ESPAC-3	2010	JAMA	§2.1
21561347	PRODIGE-4 / ACCORD-11	2011	NEJM	§2.2 晚期一线 / §3.2
23474363	SCALOP	2013	Lancet Oncology	§2.3 新辅助 / 局晚
23547081	GEST	2013	JCO	§2.2 / §3.2
23982521	CONKO-001	2013	JAMA	§2.1 / §3.3
24131140	MPACT	2013	NEJM	§2.2 / §3.2
24982456	CONKO-003	2014	JCO	§2.4 晚期二线 / §3.5
26615328	NAPOLI-1	2016	Lancet	§2.4 / §3.5
27139057	LAP07	2016	JAMA	§2.3 / §3.4
27275872	JASPAC-01	2016	Lancet	§2.1 / §3.3
27621395	PANCREOX	2016	JCO	§2.4 / §3.5
28129987	ESPAC-4	2017	Lancet	§2.1 / §3.3
30575490	PRODIGE-24	2018	NEJM	§2.1 / §3.3
31157963	POLO 初报	2019	NEJM	§2.5 / §3.5
31682550	KEYNOTE-158	2020	JCO	§2.5 / §3.5
31838007	entrectinib STARTRK	2020	Lancet Oncology	§2.5
32105622	larotrectinib pooled	2020	Lancet Oncology	§2.5
33301741	PACT-15	2021	Lancet Gastro Hepatol	§2.1
34048677	SCALOP-2	2021	JCO	§2.3
35188492	PREOPANC-1	2022	JCO	§2.3 / §3.4
35834226	Alliance A021501	2022	JAMA Oncology	§2.3 / §3.4
35834777	POLO final OS	2022	JCO	§2.5 / §3.5
36028483	CCTG PA.7	2022	Nat Communications	§2.2 / §3.2
36521097	APACT	2023	JCO	§2.1 / §3.3
36546651	CodeBreaK 100 PDAC	2023	NEJM	§2.6 / §3.5
37099736	KRYSTAL-1 PDAC	2023	JCO	§2.6 / §3.5
37103886	ESPAC-5F	2023	JAMA Oncology	§2.3
37708904	NAPOLI-3	2023	Lancet	§2.2 / §3.2 / §5.1
38195752	AMPLIFY-201 / ELI-002	2024	Nat Medicine	§2.6 / §5.2
38237621	NORPACT-1	2024	Lancet Gastro Hepatol	§2.3 / §3.4
39048905	Alliance A021806	2024	JCO (design)	§2.3 / §5.3
39500336	PREOPANC-2	2024	Lancet	§2.3 / §3.4
39908431	eNRGy / zenocutuzumab	2025	NEJM	§2.5 / §3.5 / §5.1

7.2 验证约定

PMID 可直接拼接为 PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/<PMID>
NCT ID 可直接拼接为 ClinicalTrials.gov URL：https://clinicaltrials.gov/study/<NCT_ID>
会议摘要（ASCO GI / ESMO / EORTC）通过官方会议系统检索；本报告所有会议引用为"降权标注"——未经 peer review，最终数据以期刊发表为准
Phase I/III ongoing trials 的 ORR / PFS / OS 数值均以最新公开会议报告为基准，manuscript 发表后可能微调

临床试验时间线在这里

中文：/trials/pancreatic/ English：/en/trials/pancreatic/

每一条 trial 有独立详情页，含：

完整 intervention / comparator 方案
主要终点数值 + 95% CI
关键发现 + 临床意义
可点击跳转 PMID / NCT 原文

共 37 条 · 4 章 · 1994 到 2026 · 15+ 国贡献 · NCCN V1.2026 同步。

结语

PDAC 在过去 30 年是肿瘤学里"变化最慢"的领域——从 1997 年吉西他滨辅助奠基到 2018 年 mFFX 的 DFS HR 0.58，体力好患者辅助 mOS 才从 35 月推到 54 月。晚期一线从 PRODIGE-4 的 11 月，过了十二年才被 NAPOLI-3 的 11.1 月边际改写。

但 2023-2026 这三年是 30 年里第一次出现驱动基因级别的范式突破：KRAS G12C → KRAS G12D → pan-KRAS G12X 三亚型三条路都有药在推进；2026-04 RASolute-302 topline 的 HR 0.40 是 PDAC 二线 30 年前所未见的效应量。biomarker-matched 稀疏四块砖（BRCA / MSI-H / NRG1 / NTRK）+ KRAS 主干通电，PDAC 精准治疗格局开始接近 2012 年的 NSCLC——距离"EGFR 10 年革命"完整闭环还有距离，但门已经推开一条缝。

这份报告的价值不在于"穷举所有 trials"（PubMed 可以），而在于把 30 年演进 + 当前决策 + 未解 gaps 压缩到一次阅读的认知带宽里。下次当你面对一个新确诊 PDAC 病人，决策树里的每一个分叉都有这份地图可查、可溯源、可追问。

临床医生 × AI = 科研超能力 + 临床决策放大器。

—— 双脑实验室 · 2026-04-20