胆道 · BTC（GBC + ICC + ECC）

ACTICCA-1 是正在进行的里程碑式辅助治疗试验，测试 GemCis 双药（与 ABC-02 中在晚期胆道癌中证明优越的骨架相同）在可切除设置中的作用。对照组在 BILCAP 发表后实用地从观察修改为卡培他滨，使其成为首个直接测试 GemCis 是否优于卡培他滨单药的辅助治疗试验。结果备受期待；如果 GemCis 未能优于卡培他滨，将提示晚期疾病的双药优势不能转化为辅助治疗设置。主要发表结果待定。

入组：切除的胆道癌（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）和肌层浸润性胆囊癌，R0 或 R1 切除，欧洲多中心（德国主导）；原始方案目标入组 781 例患者；随后修改为 ~783 例，对照组在 BILCAP 后改为卡培他滨

SWOG S0809 证明了序列化学-放疗在肝外胆管癌和胆囊癌切除后是可行的且有效的，2 年 OS 超过预先指定的 60% 阈值。该试验是单臂 II 期试验，不能确立相比单独化疗的优越性，但仍是肝外胆道癌辅助放疗最大的前瞻性数据集。R1 切除患者的结果与 R0 患者数值相当，提示放疗可能补偿显微镜下残留病灶。毒性可控，约 52% 患者出现 3-4 级事件，但 4 级事件有限。

入组：切除的肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC），T2-T4 期或淋巴结阳性；美国多中心（SWOG 联合组）；ECC ~54%，GBC ~46%

BCAT 明确失败：吉西他滨单药治疗在设计良好的日本 III 期试验中对切除的肝外胆管癌患者的 OS 无获益。值得注意的是，BCAT 仅纳入肝外胆管癌，是胆道癌中最具亚型特异性的辅助 RCT。完全没有任何获益趋势（HR 1.01）明确排除了吉西他滨单药用于该亚型的辅助治疗推荐。这一阴性结果与 PRODIGE-12 结合，导致了一个假设：可能需要更有效的方案（含铂双药或 JCOG1202 口服氟尿嘧啶方案）。

入组：切除的肝外胆管癌（ECC 仅——排除胆囊癌和肝内胆管癌），R0 切除，日本多中心；所有患者为日本人；中位年龄 ~68 岁

BILCAP 在 ITT 主要 OS 终点上勉强未达到统计学意义（p=0.097），但预先指定的符合方案分析显示卡培他滨可显著降低 25% 的死亡风险。ITT/符合方案分析的不一致反映了真实世界化疗耐受性背景下的方案偏差（剂量减少、提前停止）。基于符合方案结果和缺乏更好数据，大多数主要指南（ESMO、NCCN、CSCO）采纳卡培他滨辅助治疗作为标准治疗方案，使 BILCAP 成为 ASCOT 出现前最具实践改变意义的胆道癌辅助治疗试验。该试验纳入所有胆道癌亚型，无法得出亚型特异性结论。

入组：切除的胆道癌（肝内和肝外胆管癌 + 胆囊癌），R0 或 R1 切除，混合亚型但主要为肝内/肝外胆管癌（~65%）和胆囊癌（~30%），英国多中心

PRODIGE-12 未能证明辅助 GEMOX 相比观察能显著改善 RFS 或 OS。这可能是由于样本量不足（目标 190 个事件，实际 170 个）和入组速度较慢。该试验作为 BILCAP 的对照很重要：它表明并非所有辅助双药方案都有效，且当时在许多晚期胆道癌患者中使用的 GEMOX 方案不能转化为辅助治疗获益。结合 BCAT 和 PRODIGE-12 的个体患者数据荟萃分析（PMID 35182925）同样显示两项试验中基于吉西他滨的辅助治疗对 RFS/OS 无获益。

入组：切除的胆道癌（肝内 + 肝外胆管癌 + 胆囊癌），R0 或 R1 切除，混合胆道癌亚型，法国多中心（UNICANCER/FFCD）

ASCOT 是迄今为止最清晰的阳性辅助 BTC III 期试验，证明口服 S-1 相比观察可显著降低 31% 的死亡风险。与 BILCAP 不同，ASCOT 在无争议的情况下达到了 ITT 主要终点。绝对获益转化为约 11 个月的中位 OS 改善。亚组分析提示 ICC、ECC 和 GBC 均获益，尽管 GBC 例数较少。该试验仅限于日本患者，S-1 PK/耐受性因种族而异（东亚人群由于 DPD 活性较低而对 S-1 耐受性更好）。结果是否扩展到西方人群中的相关氟尿苷类药物卡培他滨是推断但未证实的。

入组：切除的胆道癌（ICC ~30%、ECC ~49%、GBC ~22%），R0 切除，日本多中心（JCOG）；所有日本患者；I-III 期疾病

这是首项随机试验证明辅助吉西他滨-顺铂后续同步放化疗在高危 GBC 中具有显著 DFS 获益 — 该亚型切除后历来预后极差。14 个月的 DFS 改善在临床上有意义。该试验因其序贯化疗-后放化疗设计及其仅限 GBC 的人群而独特，考虑到印度的高 GBC 发病率，这高度相关。局限性包括单中心设计和印度特异性患者群体；对其他地区的推广性不确定。发表时 OS 数据显示趋势但尚未成熟。

入组：切除的胆囊癌（仅 GBC）伴高危特征（T3-T4 或淋巴结阳性或 R1），印度单机构（孟买塔塔纪念医院）；所有印度患者；GBC 在印度北部/东部地方病流行

ABC-02 是奠定一线晚期胆道癌治疗基础的关键试验，确立了含铂双药作为十多年来的标准治疗方案。中位 OS 改善 3.6 个月，HR 为 0.64，统计学显著且可重复(日本 BT22 确认性试验亦为阳性)。耐受性总体可接受。该试验建立了 TOPAZ-1、KEYNOTE-966 和 SWOG-1815 等后续试验的基础。一个关键局限：中位生存期仅 11.7 个月，说明了未满足的临床需求，推动了随后的免疫肿瘤学联合治疗时代。

入组：晚期(不可切除或转移性)胆道癌——肝内胆管癌约 39%、肝外胆管癌约 20%、胆囊癌约 38%、壶腹癌约 3%；英国多中心；初治患者

AMEBICA/PRODIGE-38 显示改良 FOLFIRINOX 作为晚期胆道癌一线治疗不优于吉西他滨-顺铂。PFS 和 OS 均未偏向三药方案，改良 FOLFIRINOX 的毒性数值上更高（3-4 级不良事件约 72% vs 约 60%）。这是一项 II 期随机对照试验，设计为选择/筛选试验而非决定性优越性试验。阴性结果与 SWOG-1815 的发现一致，即在未选择的胆道癌患者中，在吉西他滨-顺铂基础上增加细胞毒性复杂性无益。然而，改良 FOLFIRINOX 在特定高肿瘤负荷情景和作为挽救性骨架方案中仍有研究价值。

入组：晚期胆道癌（不可切除/转移性），一线治疗初治；肝内胆管癌约 55%、肝外胆管癌约 20%、胆囊癌约 22%、壶腹癌约 3%；法国多中心（PRODIGE/FFCD）；主要为高加索人种

TOPAZ-1 是首个 III 期试验证明向含铂双药(吉西他滨/顺铂)中添加 PD-L1 抑制剂(度伐利尤单抗)可显著改善晚期胆道癌总生存期。主要 OS HR 为 0.80，统计学显著但临床获益有限——中位 OS 仅改善 1.3 个月。然而，24 个月 OS 分层数据(25% vs 10%)显示有意义的尾部富集，提示在特定患者群体中存在持久获益。无论 PD-L1 表达状态如何，获益均一致，反对基于生物标志物分层进行治疗选择。TOPAZ-1 导致度伐利尤单抗 + 吉西他滨/顺铂在多个国家获得监管部门批准。

入组：晚期胆道癌(不可切除或转移性)，一线初治患者；肝内胆管癌约 56%、肝外胆管癌约 20%、胆囊癌约 19%、壶腹癌约 5%；全球患者(亚洲约 54%、欧洲约 30%、美洲约 16%)；所有患者 PD-L1 未筛选

KEYNOTE-966 独立证实了免疫治疗 + 吉西他滨/顺铂在晚期胆道癌中的类效应，HR 为 0.83（p=0.0034）。与 TOPAZ-1 类似，中位 OS 获益幅度适度（1.8 个月），但在迄今最大的胆道癌 III 期试验中具有高度统计学意义（N=1069）。较高的胆囊癌入组比例（~30%）值得注意；既往研究主要富集肝内胆管癌。事后分析提示胆囊癌亚型可能获益较少，但该分析样本量不足。PD-L1 CPS ≥10 未能预测增强获益，与 TOPAZ-1 结果一致。KEYNOTE-966 独立推动了帕博利珠单抗 + 吉西他滨/顺铂的批准。

入组：晚期胆道癌（不可切除/转移性），一线初治；肝内胆管癌 ~43%、肝外胆管癌 ~17%、胆囊癌 ~30%、壶腹癌 ~10%；全球入组包括亚洲、欧洲、美洲；PD-L1 未选择；免疫治疗 + 吉西他滨/顺铂 III 期试验中样本量最大

KHBO1401-MITSUBA 在晚期胆道癌中测试在 GemCis 基础上加入 S-1 形成日本特色的三联方案（GCS）。与辅助治疗场景下的 BILCAP 类似，该研究在 ITT 主要终点上勉强未达统计学意义，但符合方案分析显示临界显著结果。0.9 个月的中位 OS 获益较小，但符合方案 HR 为 0.73 提示在能耐受全剂量治疗的患者中有潜在获益。日本特有的 S-1 耐受性（东亚 DPD 药物基因组学）可能限制结果外推。注：候选清单中的「KHBO1202」对应不同方案，已发表的主要 III 期 GCS vs GemCis 结果来自 KHBO1401-MITSUBA（Ioka T，J Hepatobiliary Pancreat Sci 2023）。

入组：晚期胆道癌（不可切除/转移性），一线初治患者；肝内胆管癌约 35%、肝外胆管癌约 35%、胆囊癌约 30%；日本多中心（关西肝胆肿瘤学组 KHBO）；全部为日本患者

SWOG S1815 明确未能证明在 GemCis 基础上加用白蛋白紫杉醇能改善晚期胆道癌患者的 OS。HR 为 0.93，跨越零线，p 值为 0.52。亚组分析显示无特定人群从三药联合中获益。该试验是一项重要的阴性结果，因为白蛋白紫杉醇 + GemCis 在 II 期试验中显示了活性（Shroff 2019），业界期望很高。该失败突出了仅用细胞毒性药物改善未筛选胆道癌人群 GemCis 疗效的困难，并强化了该领域向基于 IO 联合方案转变的趋势。SWOG-1815 最初设计于 IO 时代前；到试验完成时，IO+GemCis 已成为标准治疗。

入组：晚期胆道癌（不可切除/转移性），一线初治；肝内胆管癌约 55%、肝外胆管癌约 15%、胆囊癌约 28%、壶腹部癌约 2%；美国多中心（SWOG 联合组织）；胆囊癌/胆管癌混合入组，反映北美流行病学特征

瑞戈非尼在难治性BTC中显示中等单药活性，DCR 56% 但ORR 仅 11%，中位PFS 仅 2 个月。中位OS 7.4 个月与二线BTC历史对照一致。3-4 级不良事件发生率约 60%（手足皮肤反应、疲劳、高血压——典型瑞戈非尼毒性谱）。结果为探索性，试验未针对正式疗效检验进行功效设计。生物标志物相关性（RAS/RAF突变、VEGFR表达）已探索但未发现预测性生物标志物。本试验未导致瑞戈非尼在BTC中获得监管批准。

入组：晚期BTC（不可切除/转移性）对≥1种既往吉西他滨类化疗耐药；肝内胆管癌约53%、肝外胆管癌约23%、胆囊癌约24%；美国多中心（匹兹堡大学及合作机构）；ECOG PS 0-1；既往均接受吉西他滨-顺铂或吉西他滨-奥沙利铂方案

Kim 2020 研究证明纳武利尤单抗单药治疗对难治性BTC具有有意义的单药活性，ORR 为 22%——相比化疗难治性BTC历史单药ORR 5-10% 显著提高。难治性人群中位OS 14.2 个月令人惊喜，可能反映了对良好PS患者的选择偏倚。值得注意的是，缓解似乎在MMR缺陷/MSI-H肿瘤（2例患者）和高TMB肿瘤中富集。本研究为IO联合方案的设计提供了信息，并强调了BTC患者的一个亚群（MSI-H、高TMB）可能对IO敏感，推动了生物标志物分层精准治疗方法的发展（现已纳入第4章范围）。

入组：晚期BTC（不可切除/转移性）对≥1种既往治疗耐药（主要为吉西他滨-顺铂耐药）；肝内胆管癌约61%、肝外胆管癌约19%、胆囊癌约20%；美国多中心；所有患者既往接受过吉西他滨或吉西他滨类方案；PD-L1未筛选

ABC-06 确立了改良 FOLFOX 作为含铂双药失败后晚期胆道癌首个循证二线标准，显示统计学显著但临床获益有限的 OS 改善(中位 0.9 个月，HR 0.69)。12 个月 OS 分层数据差异(26% vs 11%)比中位生存期差异更具临床意义。该试验的对照(ASC 单独)值得注意，在试验启动时缺乏证实的二线治疗的伦理背景下是恰当的。毒性可控；FOLFOX 相对于三药联合方案耐受性良好。ABC-06 现已成为所有后续二线胆道癌试验的参考对照。

入组：晚期胆道癌(不可切除/转移性)既往接受过吉西他滨/顺铂 治疗(一线后进展)；肝内胆管癌约 57%、肝外胆管癌约 17%、胆囊癌约 20%、壶腹癌约 6%；英国多中心；ECOG PS 0-1

NIFTY 在既往治疗过的胆道癌患者中显示 nal-IRI+5FU/LV 相比 5FU/LV 单药具有高度显著的 PFS 获益(HR 0.56，p=0.002)。中位 PFS 改善 5.7 个月是任何胆道癌 RCT 中最大的二线 PFS 差异。然而，OS 不是主要终点，OS HR 为 0.82(95% CI 0.57-1.17，p=0.27)——未达统计学显著。该试验以 5FU/LV 单药作为对照，弱于 FOLFOX(ABC-06 标准)，限制了与当前标准治疗的直接比较。与 NALIRICC 的重要区别：NIFTY 对 PFS 为阳性，NALIRICC 对 OS 为阴性。

入组：转移性胆道癌(不可切除/转移性)既往接受过吉西他滨/顺铂 ± 靶向治疗；肝内胆管癌约 62%、肝外胆管癌约 15%、胆囊癌约 20%、壶腹癌约 3%；韩国多中心；全部韩国患者；ECOG PS 0-1

NALIRICC 未达到主要 OS 终点(HR 0.68，p=0.074——临界但未达统计学显著)。这是一项仅纳入 100 例患者的 II 期试验，统计学效能有限；可能效能不足以可靠地检测中等程度的 OS 差异。HR 0.68 在数值上与 ABC-06 FOLFOX 效应相似，但考虑到对照为 5FU/LV 单药(非 FOLFOX)且样本量小，该试验结果不确定而非明确阴性。NIFTY(PFS 阳性)和 NALIRICC(OS 阴性)的不同结果最好解释为：(1)主要终点不同，(2)患者群体不同(韩国 vs 德国)，(3)统计学效能差异(N=174 vs N=100)。

入组：晚期胆道癌(胆管癌和胆囊癌)既往接受过吉西他滨类治疗；肝内胆管癌约 55%、肝外胆管癌约 20%、胆囊癌约 25%；德国多中心(AIO 合作组)；主要为高加索患者

拉罗替尼于 2018 年 11 月获得首个肿瘤不分类型 FDA 批准，基于 NTRK 融合生物标志物，不论肿瘤组织学 — 这是具有里程碑意义的监管先例。75% 的总体 ORR 是非凡的，由儿科肿瘤（NTRK 融合率高）驱动；当存在 NTRK 融合时 BTC 患者有应答，尽管 BTC 中 NTRK 融合患病率 <1%，使得已发表队列中 BTC 特异性结局数据稀少。组织学独立批准由机制论证（驱动融合）和跨肿瘤类型应答的一致性实现。

入组：TRK（NTRK1/2/3）融合阳性晚期实体瘤；3 项试验的泛癌症汇总分析。BTC/CCA 队列：样本量小（主要发表中 55 例中的 n=2-3）；随后的扩展分析报告了 BTC 患者。NTRK 融合发生于 <1% 的所有 BTC。TRK 融合由基于 RNA 的 NGS（首选）或基于 DNA 的融合检测面板检测。Drilon A, NEJM 2018 是关键的 FDA 注册论文。

首个在CCA中任何靶向治疗的阳性III期RCT，也是唯一采用安慰剂对照的III期生物标志物选择的CCA试验。伊沃西替尼于2021年8月获FDA批准用于既往治疗过的IDH1突变CCA。PFS获益明确（HR 0.37），但OS分析因安慰剂组约70%的交叉而混淆；交叉调整后OS HR支持伊沃西替尼。低ORR（2.4%）突出表明IDH1抑制主要稳定疾病而非诱导肿瘤缩小，与突变IDH1在表观遗传重编程中的作用一致，而非直接致癌信号。

入组：既往接受≥1种治疗的不可切除或转移性CCA，中央检测确认IDH1突变（R132热点）；ICC为主（约90% ICC，约10% ECC/GBC），符合IDH1突变生物学。2:1随机分配伊沃西替尼:安慰剂。主要发表：Abou-Alfa GK, Lancet Oncol 2020 (PMID 32416072)。OS更新：Zhu AX, JAMA Oncol 2021 (PMID 34554208)。

首个获FDA批准的任何CCA分子亚型靶向治疗（2020年4月批准，加速批准）。确立FGFR2融合为ICC中可治疗的生物标志物。A队列ORR 35.5%相对于个位数历史化疗基准验证了分子匹配原则。B队列（非融合FGFR改变，n=20）ORR 0%，确认融合/重排特异性是必需的。主要毒性：高磷血症（94%）、脱发、味觉异常 — 均为靶向FGFR抑制的预期效应。

入组：既往治疗过的不可切除或转移性CCA；A队列（n=107）FGFR2融合或重排；B队列（n=20）其他FGFR改变；C队列（n=18）无FGFR改变。ICC为主（>95%入组患者，符合FGFR2融合生物学仅限于ICC）。既往化疗中位1线（范围1-6）。FGFR2状态由本地下一代测序或FISH检测。

FIGHT-302是FGFR2重排CCA一线帕美替尼的III期确认试验。ESMO 2024数据由Bekaii-Saab呈报，显示相对GemCis的PFS显著改善；截至2026年4月，完整PFS和OS数据及置信区间尚未在同行评审发表中公布。如阳性，将确立帕美替尼作为生物标志物选择的一线标准，并可能替代FGFR2+ ICC的GemCis。此处引用的pmid为方案发表（Future Oncol 2020）；主要结果PMID应在发表后更新。

入组：一线不可切除或转移性CCA，中央检测确认FGFR2融合或重排；根据FGFR2生物学定义ICC为主。PMID 32677452为方案/设计论文（Future Oncol 2020）；截至2026年4月主要疗效结果尚未在同行评审期刊发表（ESMO 2024口头报告显示PFS阳性；完整JCO/LO发表待定）。

KEYNOTE-158 K队列提供了BTC特异性MSI-H疗效数据，促成帕博利珠单抗针对MSI-H/dMMR实体瘤的泛肿瘤FDA加速批准（2020年6月）。BTC队列ORR 40.9%（n=22）因样本量小而受限，但与帕博利珠单抗在MSI-H肿瘤类型中的活性方向一致。Maio 2022 Ann Oncol更新（PMID 35680043）延长随访并确认MSI-H应答者中无论组织学类型的持久应答。BTC中MSI-H患病率~2-3%，使BTC中通用MSI检测对小但潜在高应答亚群至关重要。

入组：MSI-H或dMMR晚期非结直肠实体瘤，≥1种既往治疗，跨10个肿瘤队列；K队列 = 胆道系统肿瘤（n=22，共233例BTC在MSI-H分析中；BTC中MSI-H患病率~2-3%）。主要发表：Marabelle A, JCO 2020 (PMID 31682550) — 报告总体非CRC MSI-H ORR和肿瘤队列分布。长期随访：Maio M, Ann Oncol 2022 (PMID 35680043) — 延长随访。BTC队列：主要为ICC；MSI-H由PCR或NGS检测。

NCI-MATCH子方案H独立确认了非黑色素瘤、非NSCLC实体瘤中肿瘤不可知论BRAF V600E靶向治疗（达拉非尼+曲美替尼）。该试验中的BTC/CCA患者显示与ROAR BTC数据一致的应答，提供了交叉研究验证。NCI-MATCH H中小BTC亚群（n=7-8）限制了BTC单独的明确结论，但与ROAR（n=43）合并，BRAF V600E CCA中达拉非尼+曲美替尼的证据基础是稳健的。

入组：BRAF V600E突变晚期实体瘤，排除黑色素瘤和NSCLC（由专门方案覆盖）；泛癌篮子包括CCA/BTC等多种肿瘤类型。BTC/CCA亚群n=7-8（共35例）；确切BTC例数在主要发表中报告。所有患者≥1种既往治疗后入组。BRAF V600E由中央CLIA认证分子检测检出（NCI-MATCH试验分子筛选）。

达拉非尼 + 曲美替尼在 BRAF V600E 突变型 BTC 中获得 ORR 51%，是 BTC 生物标志物队列中观察到的最高应答率之一。FDA 于 2022 年批准达拉非尼+曲美替尼用于 BRAF V600E 突变型实体瘤（肿瘤不分类型，覆盖 BTC）的加速批准。BRAF V600E 突变罕见（~3-5% ICC），但高 ORR 意味着该信号强烈支持进行检测。该联合方案在黑色素瘤和 NSCLC 中已确立，便于在识别突变后快速采用。发热和皮疹是类效应毒性。

入组：BRAF V600E 突变型不可切除或转移性 BTC；BTC 队列 n=43（以 ICC 为主 ~85%，ECC ~10%，GBC ~5%）。BRAF V600E 发生于 ~3-5% ICC，在其他 BTC 亚型中罕见。所有患者既往接受 ≥1 线治疗。BRAF V600E 由本地分子检测检出。ROAR 是多队列篮子试验；BTC 队列作为 BTC 主要分析的一部分发表（Subbiah V, Lancet Oncol 2020）。

恩曲替尼于 2019 年 8 月获得 FDA 肿瘤不分类型批准，用于 NTRK 融合阳性实体瘤，CNS 活性是相比拉罗替尼的区别特征（考虑到恩曲替尼的 CNS 穿透性）。总体 ORR（57%）低于拉罗替尼（75%），可能反映激酶结合选择性较低和融合驱动依赖性较低的患者群体更广。对于具有 NTRK 融合的 BTC 患者（罕见，<1%），拉罗替尼和恩曲替尼都是选择；在脑转移病例中可能优先选择 CNS 活性的恩曲替尼。

入组：NTRK 融合阳性晚期实体瘤；3 项试验的整合分析（Doebele RC, Lancet Oncol 2020）。BTC/CCA 亚组：由于样本量小（<3% 入组患者），主要分析中未特别报告；恩曲替尼的肿瘤不分类型注册包括异质性组织学。NTRK 融合由基于 RNA 的 NGS 或基于 DNA 的平台检测。

MyPathway 是双重抗 HER2 阻断（帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗）在 BTC 中的首个前瞻性证据，早于后来的专门 BTC 试验。ORR 23.1% 为 BTC 中 HER2 靶向治疗建立了概念验证，但低于随后报告的 zanidatamab 或图卡替尼组合。IHC 2+/FISH+ 纳入（不仅是 IHC 3+）可能稀释了信号。该篮子队列数据为更大的专门 BTC HER2 试验的临床基础做出了贡献。

入组：HER2 阳性（IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+）既往接受治疗的晚期 BTC；BTC 队列为总共 251 例 MyPathway 患者中的 39 例。所有 BTC 亚型；鉴于 HER2 生物学，GBC 和 ECC 比 ICC 更常见。中位既往 2 条治疗线。作为专门 BTC 队列分析发表（Javle M, Lancet Oncol 2021）。

普拉替尼在 RET 融合阳性泛癌篮子试验中显示 57% ORR，具有持久反应（12 个月 DoR 率 81%），支持 FDA 肿瘤不分类加速批准。与塞普替尼（LIBRETTO-001）类似，由于 BTC 中 RET 融合患病率极低，BTC 队列数据太稀少而无法单独报告。普拉替尼和塞普替尼在临床上被认为是 RET 融合阳性 BTC 的等效精准选择，尽管不存在头对头比较。肺炎和高血压是类效应毒性。

入组：RET 融合阳性实体瘤（非肺、非甲状腺或标准治疗后）在泛癌 ARROW 扩展队列中；n=29（Subbiah V, Nat Med 2022）。BTC/CCA：泛癌队列的子集；BTC 中 RET 融合 <1%。RET 融合通过中央 RNA 基础 NGS 或 DNA 面板检测。普拉替尼获得 FDA 肿瘤不分类加速批准用于 RET 融合阳性实体瘤（2022 年 8 月）。

塞普替尼在 RET 融合阳性非肺/非甲状腺肿瘤中显示持久反应（中位 DoR 24.5 个月），支持肿瘤不分类 FDA 批准。BTC 亚组（n=7）显示的 ORR 与总体队列一致，尽管超小样本量使得无法得出明确的 BTC 特异性结论。BTC 中 RET 融合非常罕见（<1%），可通过综合 NGS 面板检测；当存在时，它们代表高度可操作的靶点，鉴于来自更广泛 RET 融合证据库的强效力信号。塞普替尼的中枢神经系统活性与 BTC 患者脑转移相关。

入组：RET 融合阳性晚期实体瘤，排除肺和甲状腺（这些有专门的更大 LIBRETTO-001 队列）；泛肿瘤篮子 n=45（Subbiah V, Lancet Oncol 2022）。BTC/CCA 亚组：非肺/非甲状腺患者中的 7/45 例；RET 融合发生在 <1% BTC 中。RET 融合通过 RNA 基础 NGS 或 DNA NGS 检测。塞普替尼获得 FDA 肿瘤不分类批准用于 RET 融合阳性实体瘤（2022 年 9 月）。

André 2023 报告了多塔利单抗在 dMMR 实体瘤中的扩展疗效数据，成为第三个获得泛瘤种 dMMR 适应证批准的抗 PD-1 药物（前两个为帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）。对于胆道癌而言，多塔利单抗在 dMMR 阳性病例中提供了监管和机制上等效于帕博利珠单抗的替代选项，但目前尚无头对头比较研究。持久的反应持续时间（24 个月 DoR 率 69%）支持 dMMR/MSI-H 肿瘤对免疫治疗具有深度持久应答的临床叙事。由于 BTC 亚组样本量过小，未单独报告 BTC 特异性数据。

入组：错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤，既往至少接受过 1 线治疗（泛瘤种 basket 研究）；多个队列包括子宫内膜癌、结直肠癌以及非 CRC/非子宫内膜癌队列。胆道癌/胆管癌亚组：归入「其他实体瘤」dMMR 队列（主要发表中 BTC 并未单独报告 N）；dMMR 胆道癌在任何 dMMR 泛瘤种 basket 中估计占比 <1-2%。André T，JAMA Netw Open 2023。Dostarlimab 基于本研究和 GARNET 研究已于 2021 年 8 月获 FDA 批准用于 dMMR 实体瘤

富比替尼于 2022 年 9 月获得 FDA 加速批准，用于既往治疗过的 FGFR2 重排肝内胆管癌，成为第二个获批用于 CCA 的 FGFR2 靶向疗法。共价（不可逆）结合机制被认为可克服在帕美替尼等可逆性抑制剂上产生的某些获得性耐药突变。ORR 41.7% 在数值上高于 FIGHT-202 队列 A（35.5%），但跨试验比较受患者选择和检测平台差异的混淆。两项试验均验证了 FGFR2 重排（而非仅扩增）作为可操作的分子事件。

入组：既往接受过 ≥1 种既往全身治疗的不可切除或转移性肝内胆管癌，FGFR2 融合或其他重排由中心次世代测序（FoundationOne CDx）检测。设计上 100% 为肝内胆管癌（FGFR2 重排仅见于肝内胆管癌）。67% 患者接受过 ≥2 线既往治疗。

扎尼妥单抗于2024年8月获得FDA加速批准，用于既往治疗过的HER2扩增胆道癌，使HER2成为该疾病第三个获批的生物标志物靶点（继FGFR2和IDH1之后）。双特异性机制（同时靶向HER2第2结构域+第4结构域）诱导受体聚集、内化和ADCC——从概念上不同于单药曲妥珠单抗。ORR 41.3%，中位缓解期（DoR）为12.9个月，在二线及以后治疗中具有临床意义。耐受性良好：腹泻（45%）是最常见的治疗相关不良事件。

入组：既往接受过≥1种治疗的不可切除或转移性胆道癌，中央IHC/ISH检测HER2扩增（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）；所有胆道癌亚型入组：胆囊癌（~40%）、肝内胆管癌（~35%）、肝外胆管癌（~25%）。HER2扩增在胆囊癌中最高（~20-30%），在肝内/肝外胆管癌中较低。中位既往治疗线数为2线。

阿达格拉西布在 KRAS G12C 突变型胆管癌中显示抗肿瘤活性（ORR 33.3%，n=12），为该病中 KRAS G12C 靶向治疗提供了概念验证。胆管癌是继 NSCLC/CRC 之外首个显示 KRAS G12C 靶向治疗活性的胃肠道肿瘤类型。胆管癌样本量较小（n=12）导致置信区间较宽，但 83.3% 的疾病控制率提示具有意义的生物学活性。阿达格拉西布已获 FDA 加速批准用于 KRAS G12C 突变型实体瘤（2024 年 6 月，肿瘤不可知论方法）。正在探索联合策略（阿达格拉西布 + 西妥昔单抗，或与 SOS1 抑制剂联用）以增强 KRAS G12C 肿瘤的疗效。

入组：KRAS G12C 突变型晚期实体瘤，排除 NSCLC 和 CRC（这两种肿瘤有专门的 KRYSTAL-1 队列）；泛肿瘤篮子试验。胆管癌/胆管癌队列：n=12，来自 112 例泛肿瘤非 NSCLC/CRC 患者（Bekaii-Saab TS, JCO 2023）。KRAS G12C 突变在胆管癌中发生率约 1-2%，主要为肝内胆管癌。KRAS G12C 通过本地或中央实体瘤 NGS 检测。

RAGNAR 支持 FDA 对厄达非尼的肿瘤不分类加速批准（2024 年 9 月），用于化疗后 FGFR 改变的实体瘤。BTC 队列（n=27）显示的反应与总体篮子试验一致，验证了 FGFR2 靶向治疗在 CCA 中的作用，纳入更广泛的肿瘤不分类框架。厄达非尼与佩美加替尼/富替巴替尼的区别在于其泛 FGFR 活性（覆盖 FGFR1-4，并且可以解决突变以及融合）。高磷血症是关键的类效应毒性；眼部毒性（中心性浆液性视网膜病变）需要监测。

入组：具有 FGFR1-4 改变（融合、突变或扩增）的晚期实体瘤，既往接受 ≥1 种治疗；肿瘤不分类设计，跨越 ≥15 种肿瘤类型。BTC 队列：总共 217 例中的 27 例（CCA/BTC 亚组）；FGFR2 融合是 BTC 患者的主要改变，与 ICC 生物学一致。FGFR 改变通过中央或本地 NGS 检测。

图卡替尼（口服 HER2 选择性 TKI）+ 曲妥珠单抗在 HER2+ BTC 中显示 ORR 为 46.7%，在发表时是 HER2 靶向双药中单臂 ORR 数值最高的。该组合利用互补机制（激酶抑制 + 抗体依赖细胞毒性）。小队列（n=30）限制了估计的精确性。图卡替尼的中枢神经系统穿透力 — 在乳腺癌中已确立（HER2CLIMB）— 尚未在 BTC 中评估，尽管 BTC 脑转移很少见。

入组：既往接受治疗（≥1 条治疗线）的 HER2 阳性（IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+）晚期 BTC；BTC 队列 n=30。HER2 阳性 BTC 包括富集胆囊癌人群；具体的 ICC/ECC/GBC 分布未报告。中位既往 1 条治疗线。SGNTUC-019 是篮子试验（HER2+ 实体瘤），BTC 队列单独发表（Nakamura Y, JCO 2023）。

CheckMate-848 证明TMB-H是双重检查点阻断（纳武+伊匹）的可操作生物标志物，ORR 43.3% vs 单药 26.0%——在TMB-H肿瘤中确立了联合IO优于单药。BTC特异性结局在主要发表中未单独报告；考虑到泛肿瘤TMB-H篮子中BTC比例预期较小，BTC特异性结论需谨慎。该试验间接支持在BTC中进行常规TMB检测作为综合生物标志物分析的一部分，因为TMB-H BTC患者可能从IO联合方案中获得更大获益。

入组：TMB-H（FoundationOne CDx ≥10 mut/Mb）晚期实体瘤，既往接受≥1种治疗；泛肿瘤随机篮子。TMB-H入组中的BTC队列：主要发表中未特别分离；泛肿瘤TMB-H篮子中BTC比例估计约占入组患者的3-5%。TMB-H不同于MSI-H（重叠约40-50%）；BTC可为TMB-H而无MSI-H。Schenker M，J Immunother Cancer 2024。

T-DXd 在 HER2 过表达 BTC 中显示显著活性，强 IHC 3+ 信号（ORR 56.3%）与 IHC 2+ 信号（20.0%）形成对比，确立 HER2 IHC 评分为反应预测因子。T-DXd 于 2024 年 4 月获得 FDA 肿瘤不可知论加速批准，用于 HER2 过表达（IHC 3+）实体瘤既往治疗后患者 — 涵盖 BTC。间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为 BTC 队列的 5.6%（≥3 级为 1.9%），代表需要监测的关键安全问题。ADC 机制将 HER2 靶向扩展至 HER2 过表达患者（不需要基因扩增）。

入组：HER2 表达（IHC 3+ 或 IHC 2+）晚期实体瘤，跨 7 个肿瘤队列；BTC 队列：n=41/267。BTC 队列包括肝内胆管癌（~70%）、胆囊癌（~20%）、肝外胆管癌（~10%）。HER2 过表达（非扩增）为入选标准；IHC 3+ 和 IHC 2+ 亚组分别分析。所有患者既往接受 ≥1 种治疗。

泽诺库单抗（Bizengri）于 2024 年 8 月获FDA加速批准用于NRG1融合阳性NSCLC和胰腺癌（两个最大队列），更广泛的肿瘤不分类数据支持在包括BTC在内的罕见NRG1融合阳性组织学中使用。CCA特异性分析（Schram 2025 MCT摘要）显示BTC/CCA亚组的缓解与总体疗效一致。NRG1融合在机制上不同于大多数其他致癌融合——它们产生配体（NRG1）激活HER2-HER3信号传导，而非编码组成型活跃融合激酶，这正是泽诺库单抗的抗HER3机制特别适用的原因（阻断神经调节蛋白-1与HER3结合）。PMID 39908431（NEJM 2025）已PubMed验证。

入组：NRG1融合阳性晚期实体瘤，既往接受≥1种治疗；泛肿瘤篮子跨越多种组织学。胰腺癌和肺癌是最常见的NRG1融合携带肿瘤类型；BTC/CCA有代表性，主要发表中估计 n=3-5/64。NRG1融合在<1% BTC中发生，与RET和NTRK患病率相当。主要发表：Schram AM，NEJM 2025（PMID 39908431）。CCA特异性分析作为会议摘要报告（Schram AM 2025，Mol Cancer Ther）——注意为摘要数据，非同行评审。

瑞泊替尼（Augtyro，BMS）于 2023 年 11 月获FDA批准用于NTRK融合阳性实体瘤，包括TRK抑制剂初治和既往治疗患者。其紧凑的大环结构使其能够克服在一代TRK抑制剂治疗中出现的耐药突变（特别是NTRK G595R溶剂前沿突变），为顺序治疗提供了选择。对于在拉罗替尼/恩曲替尼治疗中进展且伴NTRK耐药突变的BTC患者，瑞泊替尼是指定的下一线精准治疗选择。注：PMID 41639379（Nat Med 2026）为后续更新分析；初始FDA注册基于早期数据。

入组：NTRK融合阳性晚期实体瘤，包括TRK抑制剂初治和既往治疗患者；泛肿瘤设计（Besse B，Nat Med 2026）。BTC/CCA亚组：样本量小，因BTC中NTRK患病率低（<1%），主要发表中未单独量化。设计用于解决拉罗替尼/恩曲替尼治疗后出现的耐药。