肝癌 · HCC

主要分析: mOS NR vs 13.2 mo (HR 0.58, 95% CI 0.42-0.79, p<0.001); mPFS 6.8 vs 4.3 mo (HR 0.59, p<0.001); 12个月 OS 67.2% vs 54.6%; 更新分析 (J Hepatol 2022, PMID 34902530): mOS 19.2 vs 13.4 mo (HR 0.66); 病因学: HBV ~49%, HCV ~21%, 非病毒性 ~30%

入组：不可切除肝细胞癌,既往无系统治疗

中期分析 mOS NR vs 10.4 mo (HR 0.57, 95% CI 0.43-0.75, p<0.0001); mPFS 4.6 vs 2.8 mo (HR 0.56, p<0.0001); 病因学: **HBV >93%** (中国队列,设计指定 HBV 相关肝细胞癌); 治疗相关死亡 6 vs 2 例

入组：中国 HBV 相关不可切除或转移性肝细胞癌,既往无系统治疗

mPFS 6.8 vs 4.2 mo (HR 0.63, p=0.0012)——PFS 终点达到；中期 mOS 15.4 vs 15.5 mo (HR 0.90, p=0.44)——**OS 终点未达到**；说明 HCC 中 PFS/OS 的脱离；病因学 HBV ~31%、HCV ~29%、非病毒性 ~40%

入组：晚期肝细胞癌，无既往全身治疗

STRIDE mOS 16.43 vs 索拉非尼 13.77 mo (HR 0.78, 96.02% CI 0.65-0.93, p=0.0035); 36个月 OS 30.7% vs 20.2%; 度伐单药 OS 16.56 mo (HR 0.86, 非劣效); 各组间 PFS 无显著差异; 病因学 HBV 31%, HCV 27%, 非病毒性 41% (各地区大致相等)

入组：不可切除肝细胞癌,既往无系统治疗

更新分析 mOS 19.2 vs 13.4 mo (HR 0.66, 95% CI 0.52-0.85); mPFS 6.9 vs 4.3 mo (HR 0.65, 95% CI 0.53-0.81); 在中位随访 ~15.6 mo 时确认获益的持久性

入组：不可切除肝细胞癌,既往无系统治疗 (更新分析,随访延长 +12 个月)

mOS 22.1 vs 15.2 mo (HR 0.62, 95% CI 0.49-0.80, p<0.0001)——任何一线 HCC III 期研究中报告的最长 mOS；mPFS 5.6 vs 3.7 mo (HR 0.52)；病因学 HBV ~77%（亚洲为主的入组）；FDA 批准于 2024 年 3 月

入组：不可切除或转移性肝细胞癌，无既往全身治疗

mOS 21.2 vs 19.0 mo (HR 0.84, 95% CI 0.71-1.00, p=0.023——但预设阈值为 p≤0.019)；mPFS 8.2 vs 8.0 mo (HR 0.87, p=0.047——阈值 p≤0.002)；**两个主要终点均未达到**尽管数值上有获益；病因学：HBV 47%、HCV 20%、非病毒性 33%

入组：不可切除肝细胞癌，Child-Pugh A 级，无既往全身治疗

mOS 15.9 vs 14.1 mo (HR 0.85, 95.003% CI 0.71-1.02)；**非劣效性达到，优效性未达到**；ORR 14.3% vs 5.4%；DOR 36.1 vs 11.0 mo——持久缓解显著；mPFS 2.1 vs 3.4 mo (HR 1.11——替雷利珠单抗 PFS 数值上更差)；病因学 HBV ~60%（全球多地区）

入组：全身治疗初治、组织学确诊肝细胞癌、BCLC B/C 期、Child-Pugh A 级

mOS 23.7 vs 20.6 mo (HR 0.79, 95% CI 0.65-0.96, p=0.018)；早期风险交叉——前6个月 HR 1.65（恶化）随后 HR 0.61（改善）；24个月 OS 49% vs 39%，36个月 38% vs 24%；12例 TRAE 死亡 vs 3例——**治疗相关死亡率翻倍**需谨慎患者选择；病因学 HBV ~35%、HCV ~26%、非病毒性 ~39%

入组：不可切除肝细胞癌，Child-Pugh A 级，ECOG 0/1，无既往全身治疗

mOS 10.7 vs 7.9 mo (HR 0.69, 95% CI 0.55-0.87, p<0.001); mTTP 影像学 5.5 vs 2.8 mo; 症状进展时间无差异; **~3个月OS改善是HCC首个阳性全身治疗** ; 主要为欧洲/西方队列 (HCV ~28%, 酒精~26%, HBV ~19%)

入组：晚期肝细胞癌，无既往全身治疗

mOS 6.5 vs 4.2 mo (HR 0.68, 95% CI 0.50-0.93, p=0.014); mTTP 2.8 vs 1.4 mo (HR 0.57, p=0.0005); **绝对OS短于SHARP (6.5 vs 10.7 mo)** 因亚太地区HBV主导、晚期队列; 病因学: HBV ~73% (vs SHARP中~19%)

入组：亚太地区晚期肝细胞癌 (主要为HBV)，Child-Pugh A级，无既往全身治疗

mOS 9.5 布格替尼 vs 9.9 索拉非尼 (HR 1.06, 95.8% CI 0.93-1.22); **非劣效性未达到** (margin ≤1.08 超出); 尽管II期结果有前景，布格替尼作为一线方案失败

入组：不可切除的晚期肝细胞癌，无既往全身治疗

mOS 9.1 林尼替尼 vs 9.8 索拉非尼 (HR 1.046, 95% CI 0.896-1.221); 优效性/非劣效性均未达到；林尼替尼毒性负担更高（3/4级AE、SAE、停药率均P<0.001更差）

入组：晚期肝细胞癌，既往无全身治疗

mOS 10.6 vs 7.8 mo (HR 0.63, 95% CI 0.50-0.79, p<0.0001); **索拉非尼后二线HCC首个阳性III期试验**；意向治疗人群仅包括索拉非尼耐受患者（严格选择）；病因学HBV 38%，HCV 21%，酒精24%

入组：肝细胞癌，耐受索拉非尼且在其治疗中进展，Child-Pugh A级

mOS 10.2 vs 8.0 mo (HR 0.76, 95% CI 0.63-0.92, p=0.005); mPFS 5.2 vs 1.9 mo (HR 0.44); ORR 4% vs <1%; 允许最多2条既往治疗线（范围更广于REACH-2/RESORCE）；病因学HBV 38%，HCV 24%

入组：既往治疗的晚期肝细胞癌，既往索拉非尼治疗后，最多2条既往全身治疗方案

mOS 13.6 vs 12.3 mo (HR 0.92, 95% CI 0.79-1.06) — **非劣效性达到，优效性未达到**；仑伐替尼优于mPFS 7.4 vs 3.7 mo和ORR 24% vs 9%（mRECIST）；毒性谱不同（仑伐替尼=高血压/腹泻；索拉非尼=手足皮肤反应）

入组：不可切除肝细胞癌，Child-Pugh A级，既往无全身治疗

mOS 8.5 vs 7.3 mo (HR 0.71, 95% CI 0.53-0.95, p=0.0199); mPFS 2.8 vs 1.6 mo (HR 0.45, p<0.0001); 生物标志物入选标准：**AFP ≥400 ng/mL**（REACH试验在全人群中为阴性，HR 0.87）；病因学HBV 36%，HCV 26%

入组：晚期肝细胞癌，AFP ≥400 ng/mL，BCLC B/C期，Child-Pugh A级，既往一线索拉非尼治疗

mOS 8.7 vs 6.8 mo (HR 0.785, 95% CI 0.617-0.998, p=0.048); 中等程度但统计学显著; 中国队列; 阿帕替尼/瑞沃西尼 = VEGFR2 TKI,后来用作 CARES-310 中的一线骨干; 病因学 **HBV ~82%**

入组：既往接受 ≥1 线系统化疗或靶向治疗难治或不耐受的晚期肝细胞癌 (HBV 流行的中国人群)

剂量扩展阶段（3 mg/kg）ORR 20%，包括 HCV/HBV/非病毒性队列；反应持久；3/4 级 TRAE 可控；**支持 FDA 加速批准 2017 年 9 月**用于索拉非尼后二线（后因 CheckMate-459 OS 阴性和 KN-240 未达显著性于 2021 年 7 月撤销）

入组：晚期肝细胞癌，伴或不伴慢性病毒性肝炎（HCV/HBV）；未接受索拉非尼治疗/不耐受或索拉非尼进展；Child-Pugh A 级（扩展阶段）。单臂 I/II 期试验。

ORR 17%（95% CI 11-26）；1% CR，16% PR，44% SD；3 级以上 TRAE ~24%；支持 **FDA 加速批准 2018 年 11 月**用于索拉非尼后二线 HCC；病因混合（HBV 22%，HCV 26%，非病毒性 ~45%）

入组：既往接受过索拉非尼治疗（难治或不耐受）的晚期肝细胞癌，ECOG 0-1，Child-Pugh A 级。单臂 II 期试验。

A 臂（纳武 1 + 伊匹 3 mg/kg）ORR 32%（95% CI 20-47）；DOR 未达到；治疗相关 3/4 级 AE 在 A 臂约 50%；**FDA 加速批准 2020 年 3 月**用于索拉非尼后二线 HCC（基于 A 臂）；各臂间 12 个月 OS 相似，约 60%

入组：既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌。随机 I/II 期试验，三个给药方案（无非 IO 对照组）。

mOS 13.9 vs 10.6 mo（HR 0.781，95% CI 0.611-0.998，p=0.0238）— **未达到预设阈值 p≤0.0174**；mPFS 3.0 vs 2.8 mo（HR 0.718，p=0.0022 vs 阈值 p≤0.002 — 亦未达到）；尽管数值上有获益，试验在技术上为阴性；全球队列包括西方患者

入组：既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌

一线 ORR 34.3%，mPFS 5.7 mo，12 个月 OS 74.7%；二线 ORR 22.5%，mPFS 5.5 mo，12 个月 OS 68.2%；77.4% 3 级以上 TRAE（高毒性）；病因 **HBV ~82%**（仅中国）；为 CARES-310 III 期试验提供了生物学基础

入组：晚期肝细胞癌，未经治疗（一线队列）或对既往一线靶向治疗难治/不耐受（二线队列）。单臂 II 期试验。

mOS 16.4 vs 14.7 mo (HR 0.85, 95% CI 0.72-1.02, p=0.075) — **未达到预设阈值 p=0.0419**; 数值获益但统计学阴性; 触发2021年7月FDA撤销纳武利尤单抗二线单药在HCC中的加速批准

入组：晚期肝细胞癌，无既往全身治疗，Child-Pugh A级，ECOG 0/1，不论病毒性肝炎状态

mOS 14.6 vs 13.0 mo (HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, p=0.0180) — **达到预设阈值** (p<0.0193); mPFS 2.6 vs 2.3 mo (HR 0.74, p=0.0032); ORR 12.7% vs 1.3%; **仅亚洲队列** (HBV ~77%)，与阴性的KN-240全球ITT形成对比

入组：亚洲晚期肝细胞癌患者，对索拉非尼或含奥沙利铂化疗进展或不耐受

mTTP 169 vs 166 d（HR 0.80，P=0.072，NS）。DEB-TACE + 索拉非尼未能显著改善DEB-TACE单独治疗的无进展时间。阴性结果——终结了TKI+TACE热潮的第一波。

入组：中间期多结节肝细胞癌，无大血管侵犯或肝外转移

mOS 17.8 vs 11.5 mo（HR 0.45，P<0.001）；mPFS 10.6 vs 6.4 mo；ORR 54% vs 25%。TKI + TACE在IO+TKI+TACE时代前的概念验证；主要为BCLC-C人群（多数伴门静脉/大血管侵犯）。

入组：晚期肝细胞癌（BCLC B/C），多数伴门静脉/大血管侵犯或肝外转移

mPFS 15.0 vs 8.2 mo（HR 0.77，P=0.032），度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE vs TACE单独治疗。度伐利尤单抗单药+TACE臂未优于安慰剂。首个III期研究验证IO+抗VEGF + TACE三联疗法在中间期HCC中的疗效。

入组：不可切除、适合栓塞治疗的肝细胞癌

mPFS 14.6 vs 10.0 mo（HR 0.66，P=0.0002）；24个月OS 75% vs 69%（HR 0.80，首次中期分析未达统计学意义）。首个阳性全球III期研究证实TACE + IO + TKI在中间期HCC中的疗效。亚洲人群占72%。

入组：不可切除、无远处转移的肝细胞癌

4年OS：67.9%（RFA/PLAT）vs 64.0%（切除），无统计学差异。首项亚洲RCT证实RFA对小肝细胞癌非劣于切除。中国中心。

入组：单发肝细胞癌≤5 cm

5年OS：54.78%（RFA）vs 75.65%（切除），P=0.001——切除优于RFA在符合米兰标准的肝细胞癌中。与Chen 2006结论相反。

入组：符合米兰标准的肝细胞癌

SIRveNIB协议文献——SARAH试验的亚太地区配套研究。最终数据（Chow 2018 JCO, PMID 29498924）：mOS 8.8 vs 10.0 mo，HR 1.1，无统计学差异。Y-90相比索拉非尼未显示优越性。

入组：局部晚期肝细胞癌，无肝外转移，不适合手术/移植/消融的患者（亚太地区）

mOS 8.0 vs 9.9 mo（HR 1.15，P=0.18）— Y-90 SIRT在局部晚期HCC中不优于索拉非尼。SIRT作为全身治疗替代方案的阴性试验。

入组：局部晚期或不可切除的肝细胞癌（法国多中心）

mOS 13.37 vs 7.13 mo（HR 0.35，P<0.001）；ORR 40.8% vs 2.46%。在中国将HAIC从边缘选择转变为伴门静脉侵犯HCC的主流局部区域治疗选项。

入组：伴门静脉侵犯的肝细胞癌（中国多中心）

mOS 13.9 vs 8.2 mo（HR 0.41，P<0.001）— HAIC-FOLFOX在晚期HCC中头对头优于索拉非尼。生物标志物ATP7A/B已鉴定。

入组：晚期肝细胞癌，主要伴有大血管侵犯或肝外转移（中国多中心）

中位RFS 3.5y（手术）vs 3.0y（RFA），无显著差异。日本Milan亚组RCT与Chen 2006一致，与Huang 2010在主要终点上不一致。

入组：小肝细胞癌：≤3个结节，每个≤3 cm（日本多中心）

中位RFS 33.3 vs 33.7个月 (HR 0.940, P=0.26, NS)。索拉非尼在根治性切除/消融后不提供辅助获益。明确的阴性试验。

入组：肝细胞癌，已接受根治性切除或消融治疗

ORR 23% (纳武单药) vs 0% (纳武+伊匹) 按RECIST; MPR 23% vs 21%。联合用药G3-4 AE更高。小型II期试验 — 为可切除肝细胞癌围术期免疫治疗提供信号。

入组：可切除肝细胞癌

4/20 (20%) 患者新辅助塞普替尼2个周期后达到>70% 病理肿瘤坏死；15% 影像学PR。可切除肝细胞癌单药PD-1新辅助治疗首个已发表II期试验。

入组：可切除肝细胞癌。单臂II期试验 (Mount Sinai)。

RFS HR 0.72 (95% CI 0.53-0.98, P=0.012) 中期分析 — 肝细胞癌辅助治疗首个阳性III期试验。Grade 3-4 AE 41% vs 13%。

入组：高危肝细胞癌，已接受根治性切除或消融治疗

MPR应答者治疗后肿瘤内CD8升高（+26.9%）、颗粒酶B升高（+15.6%）、PD-1升高（+20.2%）。基线肿瘤大小和动态免疫浸润为围术期免疫治疗应答的候选预测生物标志物。

入组：活检证实的可切除肝细胞癌患者（Kaseb 2022 Lancet Gastroenterol Hepatol试验的N=18生物标志物亚研究）

更新分析RFS HR 0.90（95% CI 0.72-1.12）——获益未能维持；OS HR 1.26（95% CI 0.85-1.87）呈不利趋势。初始阳性结果（HR 0.72）随随访成熟而逆转。适应症于2024年撤销。

入组：根治性切除或消融后高危肝细胞癌患者（更新分析）