鼻咽癌 · NPC

首次 III 期研究证明在放疗基础上加用同期顺铂及辅助 PF 方案可使局部晚期鼻咽癌的 PFS 和 OS 大约翻倍。试验在中期分析时因疗效显著而提前终止。这一结果使 NCCN 鼻咽癌标准治疗从单独放疗重新定位为全球范围内的 CCRT。该试验主要纳入北美角化型人群，对地方性流行区非角化型鼻咽癌的直接推广受限，促使随后进行了香港和新加坡的确认试验。

入组：III-IV 期（非转移性）鼻咽癌，北美中心（WHO 任意组织学类型）

在地方性流行区东亚人群中证实了 INT-0099 的研究结果，该人群主要为 WHO II/III 型组织学。CCRT 相比单独放疗的 5 年 OS 优势为 18%，确立了 CCRT 在北美以外地区的普遍适用性。采用低强度同期方案（分割疗程顺铂/5-FU）而非 q3w 顺铂，证明了 CCRT 的获益对给药方案变化具有稳健性。

入组：III-IV 期（M0）鼻咽癌，台湾人群（主要为非角化/未分化 WHO II/III 型）

香港对 INT-0099 的确认，是当时最大的单一亚洲同步放化疗 RCT（N=348）。证明了无失败生存期和局部区域控制的显著改善，尽管 3 年总生存率矛盾地相同（两组均 78%）——归因于挽救性治疗的有效性和随访时间较短。淋巴结晚期入选标准（N2-3）特异性针对地方性鼻咽癌中风险最高的亚组。后续数据显示 5 年和 10 年时出现总生存期获益。

入组：T1-4N2-3M0 非角化/未分化鼻咽癌（淋巴结晚期疾病），香港中心

地方性鼻咽癌同步放化疗获益的第三项区域确认，证明化学放疗除改善局部区域控制外，还可降低远处转移风险（2 年累积发生率差异 17%，p=0.0029）。在亚洲确认试验中为同步放化疗对远处控制的影响提供了最强信号，强化了其作为所有后续诱导化疗加用策略基础的地位。

入组：局部晚期鼻咽癌（所有分期），新加坡国家癌症中心；主要为华裔人群，非角化组织学类型

因子设计试验检验在 T3-4N0-1 鼻咽癌中加用同步化疗、加速分割或两者结合是否改善疗效。同步放化疗与加速分割的相互作用呈强协同效应（相互作用 p=0.006），AF+C 组达到 94% 的 3 年无失败生存率。在该 T3-4N0-1 特定人群中，单独加速分割或单独同步放化疗均未显著优于单独放疗，反映了在 N2-3 疾病（NPC-9901）中观察到的同步放化疗获益可能不能直接推广至淋巴结有限疾病。试验因入组缓慢而提前终止。

入组：T3-4N0-1M0 鼻咽癌（局部晚期、淋巴结有限疾病），香港多中心

首项大规模 IMRT 时代中国多中心 III 期 RCT，证明在同步放化疗基础上加用 TPF 诱导化疗可显著改善局部晚期鼻咽癌的无失败生存期。由中山大学肿瘤防治中心全程主导（PI：马骏/孙颖团队），该试验重新确立了 TPF 诱导化疗在基于 IMRT 的临床实践中的可行性。改善主要由更好的远处转移控制驱动，符合微转移假说。3 年总生存期结果数值上倾向于诱导化疗，但未针对该终点进行功效设计。

入组：局部晚期鼻咽癌（III-IVB 期，M0），IMRT 时代分期确认，中国大陆多中心

确立尼达铂作为鼻咽癌同步放化疗中顺铂的非劣效替代方案。尼达铂显著降低了 3-4 级恶心（2% vs 9%）、呕吐（6% vs 18%）、厌食（13% vs 27%）和晚期听觉毒性的发生率。为有顺铂相关肾脏或听觉风险的患者提供了循证治疗选择。该试验完全在中山大学肿瘤防治中心进行——一项单中心注册试验，验证了国产铂类化合物的有效性。

入组：II-IVB 期鼻咽癌（M0），中山大学肿瘤防治中心，IMRT 时代

发表于NEJM，该试验证明了吉西他滨-顺铂（GP）诱导化疗相比TPF方案具有更好的耐受性（因不含多西他赛而骨髓抑制更少），同时实现了优越的无复发生存期，且在鼻咽癌诱导试验中独特地获得了3年总生存期的统计学显著获益。GP双药方案还实现了96.7%的三个诱导周期完成率，显著高于历史TPF完成率。该论文重新调整了全球专家对GP作为首选诱导骨架的意见。

入组：局部晚期鼻咽癌（III-IVB期，M0），IMRT时代，中国多中心

鼻咽癌同步放化疗中顺铂给药方案最大规模的头对头RCT。证明了q3w高剂量顺铂在肿瘤控制方面与每周给药非劣效，同时显著降低了急性血液学毒性（白细胞减少症16% vs 27%），并大幅减少了迟发性3-4级听力丧失（6% vs 13%）。这巩固了q3w顺铂作为IMRT时代同步放化疗的主流并发方案，使门诊给药更加简便。

入组：局部晚期鼻咽癌（LANPC），中国大陆三家医院，2011-2016年，IMRT时代

验证了将INT-0099的辅助PF成分添加到同步放化疗中（该成分在实践中常被省略）是否能在同步放化疗基础上提供额外获益。答案是否定的——辅助PF未能显著改善同步放化疗后的无失败生存期。这是中国首个大型RCT正式在鼻咽癌中降级辅助化疗，挑战了INT-0099三阶段治疗模式，支持同步放化疗单独治疗作为充分的局部治疗。阴性结果促进了该领域向替代辅助策略的转变（间歇给药、维持治疗、EBV指导）。

入组：局部晚期鼻咽癌，同步放化疗后，III-IVB期M0，中国多中心（中山大学主导）

验证了一个概念上有吸引力的假设：放疗后血浆EBV DNA可识别需要辅助化疗的高危患者。尽管EBV DNA筛查阳性率较高（27.4%放疗后可检测，提示微转移负担），但辅助GC方案未能改善这一分子选择人群的无复发生存期。试验样本量不足（仅从789例筛查患者中随机化104例），且选择GC双药作为辅助方案可能不是最优选择。阴性结果削弱了对EBV指导的辅助治疗强化策略的热情，但证实了放疗后EBV DNA水平独立预测所有失败类型。

入组：鼻咽癌IIB-IVB期，放疗后6-8周血浆EBV DNA可检测（高危残留分子病变），香港多中心

局部晚期鼻咽癌领域唯一阳性的现代辅助治疗试验。在十年的阴性辅助治疗结果之后（包括Chen L 2012、Chan 2018），低剂量连续卡培他滨的间歇给药方案显著改善了3年无失败生存率约10个百分点，并将复发或死亡风险降低了一半（HR 0.50）。其机制——间歇给药的持续抗血管生成和免疫调节作用，而非传统细胞毒性杀伤——与常规辅助PF方案本质不同。3级毒性较轻（17% vs 6%），手足综合征为主要剂量限制性不良事件，无治疗相关死亡。

入组：高危局部晚期鼻咽癌（III-IVB期，排除T3-4N0和T3N1），同步放化疗后无进展，中国大陆多中心

吉西他滨-顺铂（GP）相比历史对照氟尿苷-顺铂（PF）方案显示出优越的 PFS。这确立了 GP 作为复发/转移性 NPC 全球标准一线化疗骨干方案的地位，取代了 PF。所有后续 PD-1 联合试验均以 GP 作为对照组，使本试验成为中国化疗-IO 突破时代的基础参考。

入组：复发或转移性 NPC（RM 病变治疗初治），RM 设置中无既往含铂化疗史；在 22 个中国医学中心入组

卡瑞利珠单抗（恒瑞国产抗 PD-1 单抗）联合 GP 相比单独 GP 显著改善了初治 RM NPC 的 PFS。HR 为 0.54，与平行进行的 JUPITER-02 试验（HR 0.52）一致，证实了 PD-1 + GP 策略在不同国产中国抗体中的稳健性。这是中国 III 期研究三部曲的第二项试验。

入组：初治复发或转移性鼻咽癌；ECOG PS 0–1；在中国 29 个中心入组

JUPITER-02 是全球首个在一线复发/转移性鼻咽癌中化疗-IO 联合方案优于单独化疗的阳性 III 期试验。特瑞普利单抗（上海君实国产抗 PD-1 单抗）联合 GP 产生了 PFS 和 OS 双重获益。该试验获得 FDA 和 NMPA 对特瑞普利单抗 + GP 的批准。中期数据发表于 Nat Med 2021（PMID: 34341578）；最终 OS 数据发表于 JAMA 2023（PMID: 38015220）。

入组：初治复发或转移性鼻咽癌（95% 患者来自中国大陆、香港、台湾和新加坡）；ECOG PS 0–1

替雷利珠单抗（百济神州国产抗 PD-1 单抗）联合 GP 产生了与 JUPITER-02 和 CAPTAIN-1st 几乎相同的 PFS HR（0.52），完成了中国 III 期研究的非凡三部曲。三种不同的国产 PD-1 单抗，各自联合 GP，各自在相同的 RM NPC 人群中达到 HR ~0.52 的 PFS 改善。基因表达谱分析识别了与获益相关的活化树突状细胞特征。

入组：初治复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）；ECOG PS 0–1；在多个中国中心入组

KEYNOTE-028确立了PD-1阻断剂帕博利珠单抗在重度预治疗RM NPC中具有单药活性的早期概念验证。PD-L1选择患者中25.9% ORR足够有希望，足以激发随后的随机对照KEYNOTE-122试验。然而，KEYNOTE-028是一项小规模、单臂、PD-L1选择的队列研究，不构成明确的疗效结果。

入组：PD-L1阳性（≥1%）复发或转移性NPC，既往接受过至少一线治疗；92.6%曾接受过RM-NPC的治疗；70.4%接受过≥3线治疗

Fang 2018 I期研究为卡瑞利珠单抗在NPC中的活性提供了关键早期证据，为CAPTAIN-1st试验生成了假设。单药治疗在重度预治疗患者中的34% ORR和治疗初治联合治疗队列中接近完全的91% ORR是恒瑞国产PD-1的里程碑信号。卡瑞利珠单抗是特定药物——不是特瑞普利单抗或替雷利珠单抗。

入组：两个独立的NPC队列：（1）93例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的复发/转移性NPC患者，跨越剂量递增和扩展阶段；（2）23例接受卡瑞利珠单抗 + GP联合治疗的治疗初治患者

这项西方主导的NCI研究证明纳武利尤单抗在复发/转移性NPC中具有单药抗肿瘤活性，ORR为20.5%，1年OS为59%，与历史化疗数据相比具有竞争力。该研究指出与PD-L1表达无相关性，但HLA I类缺失与更好的PFS相关——这是NPC中的独特生物标志物发现。该试验与KEYNOTE-028一起定义了西方ICI单药在NPC中的早期信号。

入组：复发或转移性NPC，至少接受过一线治疗；国际多中心研究，包括亚洲中心；未根据PD-L1进行选择

POLARIS-02 是支持特瑞普利单抗在化疗耐药 RM NPC 中获得 NMPA 批准的关键性单臂 II 期研究。该研究纳入 190 例患者——最大的单臂 2L NPC 免疫治疗研究——显示持久反应（中位 DOR 12.8 个月），尽管 ORR 仅为 20.5%。第 28 天 EBV DNA ≥50% 下降是反应的强预测因子（ORR 48.3% vs 5.7%）。特瑞普利单抗是该药物——而非卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗。

入组：化疗耐药的复发或转移性 NPC；所有患者既往化疗失败；190 例中 92 例至少失败过两条既往治疗线；在中国医学中心入组

KEYNOTE-122 是一项阴性 III 期试验：帕博利珠单抗单药治疗未能显著改善含铂预处理 RM NPC 患者的 OS，尽管 KEYNOTE-028 中有早期有利信号。HR 为 0.90，显示无明显差异。帕博利珠单抗的 ≥3 级毒性显著降低（10.3% vs 43.8%），但未达到主要 OS 终点。这一阴性结果在临床上至关重要：它证实了 PD-1 单药作为 2L RM NPC 化疗替代品不起作用，这也是为什么一线化疗-IO 联合策略是正确的方法。

入组：含铂预处理的复发或转移性 NPC；PD-L1 阳性（CPS ≥1）；既往含铂化疗（多数来自亚洲医学中心）

KL-A167（科伦博泰国产抗 PD-L1 抗体）在含铂预处理 RM NPC 中显示 26.5% 的 ORR，具有持久反应（中位 DOR 12.4 个月）。基线低 EBV DNA 与 DCR、PFS 和 OS 终点的更好疗效一致相关。未发生治疗相关死亡。这些结果与 POLARIS-02（特瑞普利单抗，20.5% ORR）相似，提示 ICI 单药在 2L NPC 中存在类效应。

入组：既往治疗的复发或转移性 NPC；含铂预处理；在多个中国医学中心入组；评估 EBV DNA 生物标志物相关性

双 PD-1/CTLA-4 阻断策略（纳武利尤单抗 + 伊匹单抗）在含铂预处理 EBV 阳性 RM NPC 中产生 38% 的 BOR——数值上高于纳武利尤单抗单药（NCI-9742：20.5%）或帕博利珠单抗（KEYNOTE-028：25.9%），尽管试验未达到预先设定的 BOR 阈值。未发现与 PD-L1 或 TMB 的相关性；基线低 EBV DNA（<7800 IU/ml）趋向更好的结果。深度免疫表型分析确定了 CTLA-4/PD-1 共表达 CD8 亚群作为潜在的预测性生物标志物。

入组：既往含铂化疗失败的复发或转移性 EBV 阳性 NPC；在新加坡医学中心（NCCS）入组；未根据 PD-L1 或 TMB 进行选择