胰腺癌 · PDAC

ESPAC-1 首次证实辅助全身化疗改善 PDAC 切除后的 OS，而辅助化放疗可能实际上损害生存。这与同期美国 GITSG 学说的分歧改变了欧洲临床实践，远离辅助化放疗。

入组：切除的 PDAC，欧洲多中心，早期入组（1994-2000），2x2 因子设计用于化放疗（是/否）和化疗（是/否）。

ESPAC-3显示吉西他滨和5-FU/亚叶酸在胰腺癌辅助治疗中OS相当，但吉西他滨具有更好的安全性。吉西他滨成为全球首选单药骨干，并作为PRODIGE-24之前所有辅助试验的参考对照。

入组：切除术后胰腺癌，R0/R1，术后8周内入组，ECOG PS 0-2，欧洲/大洋洲/日本/加拿大159个中心。

CONKO-001 是首个证明胰腺导管腺癌切除后辅助吉西他滨单药相比观察具有明确 DFS 和 OS 获益的试验。确立了辅助化疗（特别是吉西他滨）作为新的全球标准；在随后十年内所有辅助治疗试验中均作为对照组。

入组：切除的胰腺导管腺癌（R0 或 R1），德国/奥地利多中心，1998-2004 年入组，长期随访至 2012 年。

SCALOP 显示在诱导 GemCap 后，卡培他滨类化疗放疗相比吉西他滨类化疗放疗改善了局部晚期胰腺癌的 OS。确立了卡培他滨（而非吉西他滨）作为 LA-PDAC 化疗放疗中的首选放射增敏剂。

入组：组织学证实的局部晚期胰腺癌，肿瘤 ≤6 cm，WHO PS 0-1，英国28个中心。所有患者接受12周诱导 GemCap，如稳定/缓解则随机化。

JASPAC-01 确立了口服 S-1 作为日本/东亚地区标准辅助方案，5 年 OS 相比吉西他滨几乎翻倍。该效应量前所未有，在西方人群中未被复现，可能与影响 S-1 代谢的 CYP2A6 药物遗传学差异有关。

入组：切除的胰腺导管腺癌（R0/R1），术后 10 周内，ECOG PS 0-1，日本多中心（33 家医院）。

LAP07 显示在诱导化疗稳定病后的巩固化疗放疗和添加厄洛替尼均不能改善局部晚期胰腺癌的 OS。巩固化疗放疗改善了局部控制但未转化为生存获益。该试验将 LA-PDAC 临床实践重点转向全身治疗强化。

入组：局部晚期、不可切除胰腺癌，ECOG 0-2，法国/欧洲多中心，2次序贯随机化。

ESPAC-4 确立了辅助吉西他滨 + 卡培他滨（GemCap）作为切除胰腺导管腺癌患者的新标准治疗，优于吉西他滨单药。GemCap 仍为无法耐受 mFFX（后续 PRODIGE-24 获胜方案）患者的首选辅助方案。

入组：切除的胰腺导管腺癌（R0/R1），术后 12 周内，ECOG PS 0-2，英国/欧洲多中心。

PRODIGE-24 确立了改良 FOLFIRINOX 作为切除后胰腺导管腺癌体质量好患者的新辅助治疗标准，5 年 OS 相比吉西他滨几乎翻倍。结果立即被纳入 NCCN/ESMO 指南，并仍为体质量好（ECOG 0-1）切除患者的参考方案。

入组：切除的胰腺导管腺癌（PDAC），R0 或 R1，术后 3-12 周内，ECOG PS 0-1，法国-加拿大多中心。

PACT-15提示围术期多药联合化疗相比辅助吉西他滨在可切除PDAC中几乎使中位OS翻倍(38.2 vs 20.4个月)。III期部分因试验中期标准治疗转变(PRODIGE-24发表)而停止，使吉西他滨臂在伦理上不可接受。

入组：可切除PDAC，ECOG 0-1，意大利单国多中心(米兰为基地)，2010-2015年入组。

A021501显示新辅助mFFX单独治疗在边界可切除PDAC中可行且达到疗效阈值(18个月OS 67.9%)，而加入低分割RT/SBRT不能改善预后，反而可能有害(47.3%)。B臂因无效而提前停止。

入组：边界可切除PDAC(中央影像学评估)，ECOG 0-1，美国Alliance合作组多中心。

PREOPANC-1长期随访(2022)显示新辅助吉西他滨化放疗相比直接手术在可切除+边界可切除PDAC中显著改善OS，主要由边界可切除亚组驱动。R0切除率71% vs 40%，新辅助臂占优。

入组：可切除或边界可切除PDAC，ECOG 0-1，荷兰16个中心，2013-2017年入组，2022年长期随访。

APACT 在盲法独立审查中未达到 DFS 主要终点，尽管研究者评估的 DFS（HR 0.82，p=0.02）和 OS（HR 0.82，p=0.045）支持联合方案。该试验被广泛引用为终点评估方法的警示案例；未被采纳为新的辅助治疗标准。

入组：切除的胰腺导管腺癌（R0/R1），术后 12 周内，ECOG PS 0-1，全球多中心。

ESPAC-5F提供了首项英德随机对照证据，证明任何新辅助治疗——尤其是FOLFIRINOX或GemCap——相比直接手术能显著改善边界可切除PDAC的1年OS，尽管切除率相似(55% vs 68%)。样本量小(N=90)限制了强度，但信号与美国A021501和荷兰PREOPANC数据一致。

入组：边界可切除PDAC，英德多中心(16个中心)，ECOG 0-1，随机分配至4个臂(1:1:1:1)。

SCALOP-2 显示在吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇诱导后，无论是剂量升级的同步放化疗（60 Gy vs 50.4 Gy）还是奈非那韦的加入都不能改善局部晚期胰腺癌的预后。两个主要终点均未达到。强化了 LAP07 的结论：巩固性放化疗强化在 LA-PDAC 中不能获得 OS 获益。

入组：局部晚期胰腺癌，经 4 个周期吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇诱导后病情稳定/缓解，英国多中心。

Alliance A021806 是最重要的正在进行的 III 期试验，旨在解决围术期（新辅助 + 辅助）mFFX 是否改善严格可切除胰腺癌的 OS，相比仅辅助 mFFX。结果将直接指导 NCCN 可切除病变框架；预期数据成熟时间约 2027-2028 年。

入组：严格可切除胰腺癌（非边界可切除），ECOG 0-1，美国 + 加拿大多中心。自2020年起入组；截至2023年更新时入组约145例。

NORPACT-1 是首个 II 期 RCT，显示在严格可切除（非边界可切除）胰腺癌中新辅助 FOLFIRINOX 不能改善18个月 OS，且相比直接手术数值上有害。新辅助 FFX 的实施具有挑战性（约20%患者无法接受手术）。

入组：严格可切除胰腺头部癌，ECOG 0-1，丹麦/芬兰/挪威/瑞典12中心试验。

PREOPANC-2 显示全新辅助 FOLFIRINOX 不能改善可切除/边界可切除胰腺癌的 OS，相比新辅助吉西他滨-化疗放疗 + 辅助吉西他滨。两组获得相似的结果，支持任一方案但未能确立 FOLFIRINOX 单独新辅助方案明显优越。

入组：可切除或边界可切除胰腺癌，ECOG 0-1，荷兰多中心，2018-2021 年入组。

PRODIGE-4/ACCORD-11（Conroy 2011 NEJM）重新定义了转移性胰腺癌一线治疗，相比吉西他滨获得了近 4.3 个月的 OS 获益——这是转移性胰腺癌历史上单项试验中最大的 OS 改善。确立了 FOLFIRINOX 作为体能状态良好患者（ECOG 0-1，年龄 ≤75 岁）的新一线标准治疗。

入组：转移性胰腺癌，一线，ECOG PS 0-1，年龄 ≤75 岁，胆红素 ≤1.5x ULN，法国多中心。

GEST 证实口服 S-1 在东亚晚期胰腺癌中非劣效于吉西他滨，具有更好的便利性（全口服）和耐受性。GS 联合方案未能显示相比吉西他滨单药的 OS 优越性，但在局部进展亚组中数值上更优（中位 OS 15.9 vs 12.7 mo）。

入组：未经化疗的局部进展或转移性胰腺癌，ECOG 0-1，日本和台湾多中心（2007-2009 年入组）。

MPACT 确立了白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨作为转移性胰腺癌一线新标准，特别是对于无法耐受 FOLFIRINOX 的患者（年长、ECOG 2 或体质虚弱）。该方案作为 FFX 的首选替代方案一直沿用至 NAPOLI-3（2023），后者将其作为对照组。

入组：转移性胰腺癌，一线，KPS ≥70，全球多中心（包括不适合 FOLFIRINOX 的患者——允许 ECOG 2）。

CCTG PA.7 是迄今最大规模的 PD-L1 + CTLA-4 双重免疫检查点联合化疗 vs 单纯化疗在未筛选转移性 PDAC 中的随机对照试验。全人群 OS/PFS 均无获益——再次印证胰腺腺癌本质上是"冷肿瘤"，在没有生物标志物筛选或其他免疫激活策略的情况下，对联合检查点阻断几乎无应答。

入组：初治转移性胰腺导管腺癌（PDAC），ECOG 0-1，未按生物标志物筛选入组；加拿大 CCTG 网络多中心。

NAPOLI-3是十年来首项在一线转移性PDAC领域击败白蛋白紫杉醇+吉西他滨的试验。NALIRIFOX根据NCCN 2024指南成为适合患者的新优选一线选择，并于2024年2月获FDA批准。该三药方案在脂质体伊立替康可及的地区部分替代FOLFIRINOX。

入组：未经治疗的转移性PDAC，ECOG PS 0-1，全球多中心(187个中心，18个国家)。

CONKO-003 显示向 5-FU/FA 中添加奥沙利铂可改善吉西他滨耐药晚期胰腺癌的 OS，延长约 2.6 个月。确立了基于奥沙利铂的方案（OFF、后来的 FOLFOX）作为可行的二线选择——尽管与 PANCREOX 相矛盾。未获 FDA 标签但获 NCCN 认可。

入组：既往接受过吉西他滨治疗后进展的晚期胰腺癌，ECOG 0-2，德国多中心。

NAPOLI-1 确立了 nal-IRI + 5-FU/LV 作为首个 FDA 批准（2015 年 10 月）且指南推荐的二线方案，用于吉西他滨类药物治疗失败后的转移性 PDAC。OS 延长约 2 个月，在这个经过大量前期治疗的人群中具有临床意义。

入组：既往接受过吉西他滨类药物治疗后进展的转移性 PDAC，ECOG KPS ≥70，全球多中心（76 个中心，14 个国家）。

PANCREOX 是 CONKO-003 令人困惑的镜像反向结果：向 5-FU/LV 中添加奥沙利铂在二线转移性胰腺癌中未显示 PFS 获益，且对 OS 有不利影响。假设包括不平衡的进展后治疗和样本量小（108 例）。与 CONKO-003 的矛盾使得基于奥沙利铂的二线治疗无法成为 1 类推荐。

入组：既往接受过吉西他滨类药物治疗后进展的晚期胰腺癌，ECOG 0-2，加拿大多中心。

提供了关键证据，支持 FDA 组织不可知论批准帕博利珠单抗用于 MSI-H/dMMR 实体瘤（2017 年初始批准，KN-158 确认）。特别地，在胰腺癌中，小规模 MSI-H 患者亚组中达到 18% ORR，具有显著的耐久性（中位 DoR 13.4 个月）——证明罕见的 MSI-H 胰腺癌患者可获得标准化疗无法实现的耐久获益。支持在胰腺癌诊断时进行通用 MMR/MSI 检测。

入组：既往治疗过的不可切除/转移性胰腺癌，MSI-H 或 dMMR 状态（胰腺癌中罕见，约 1%）；胰腺队列 n=22，来自 233 例非结直肠癌 MSI-H 分析（Marabelle JCO 2020）。

支持 FDA 组织不可知论批准拉罗替尼用于 NTRK 融合阳性晚期实体瘤（2018 年）。在胰腺癌中，信号受到超罕见 NTRK 融合患病率（<0.5%）的限制；随后来自病例报告和登记数据（非汇总试验数据）的证据已确认在携带 NTRK 融合的个别胰腺癌患者中获得深度和耐久缓解。支持在胰腺癌诊断时进行全面融合检测。

入组：TRK 融合阳性局部晚期/转移性实体瘤，汇总来自 NAVIGATE（NCT02576431）、SCOUT 儿科试验（NCT02637687）和 I 期试验（NCT02122913）；总体 N=159，胰腺亚组 n=3（胰腺癌中 NTRK 融合超罕见，<0.5%）。Hong/Drilon Lancet Oncol 2020。

支持 FDA 组织不可知论批准恩曲替尼用于 NTRK 融合阳性晚期实体瘤（2019 年 8 月）。小规模胰腺亚组（n=3）中 2 例应答者反映了融合阳性肿瘤中 TRK 抑制剂类药物的总体活性。相比拉罗替尼，CNS 穿透力是恩曲替尼对于伴脑转移胰腺癌患者的差异化优势（胰腺癌中脑转移罕见但偶有发生）。

入组：NTRK 融合阳性局部晚期/转移性实体瘤，汇总来自 STARTRK-2（NCT02568267）、STARTRK-1（NCT02097810）、ALKA-372-001；总体 N=54 可评估疗效患者；胰腺亚组 n=3（超罕见）。Doebele Lancet Oncol 2020。

胰腺癌首个阳性生物标志物选择的 III 期试验：显著的 PFS 改善（HR 0.53）导致 FDA 批准（2019 年 12 月）奥拉帕利用于 gBRCA+ 转移性胰腺癌维持治疗——胰腺癌首个获批的分子靶向疗法。最终 OS 无显著差异（HR 0.83，p=0.35），尽管数值上倾向于奥拉帕利。长期生存者亚组和延长的无化疗间隔仍具有临床获益。

入组：转移性胰腺癌，携带有害/疑似有害的种系 BRCA1 或 BRCA2 突变（约占胰腺癌的 4-7%），接受 ≥16 周一线含铂化疗后疾病未进展。奥拉帕利组 n=92，安慰剂组 n=62。全球多中心（12 个国家）。

第二个KRAS G12C抑制剂在既往治疗的KRAS G12C胰腺癌中显示单药活性（NEJM 2023）。ORR 21% + DCR 84% vs单位数化疗基准确认了首次在阿达格拉西布中观察到的类效应。毒性主要为低级别（腹泻、疲劳）。确认了生物标志物匹配的KRAS G12C治疗在包括胰腺癌在内的泛肿瘤设置中具有活性。

入组：既往治疗（≥1条先前治疗线）的局部晚期或转移性胰腺癌，伴有KRAS p.G12C突变（罕见，约占胰腺癌的1-2%）；CodeBreaK-100的I期 + II期中38例可评估胰腺癌患者（Strickler NEJM 2023）。

首个前瞻性队列显示选择性KRAS G12C抑制剂在既往治疗胰腺癌中的临床活性。ORR 33%，而该疾病的二线历史ORR为单位数。安全性可控（主要为胃肠道毒性，无4-5级TRAE）。在胰腺癌的G12C亚组（KRAS突变胰腺癌人群的一小部分，但首个可被解决的）中验证了生物标志物匹配的精准医学方法。

入组：既往治疗的不可切除/转移性胰腺癌，伴有KRAS G12C突变（罕见变体，约占胰腺癌的1-2%）；胰腺队列n=21，在KRYSTAL-1的64例非NSCLC/非结直肠癌队列中（Bekaii-Saab JCO 2023）。

首次临床证据表明淋巴结靶向的mKRAS肽疫苗可诱发强劲的mKRAS特异性T细胞反应（84%患者）并与MRD+胰腺癌/结直肠癌的无复发生存期和总生存期相关。安全性良好（无3-4级疫苗TRAE）。促成了正在进行的随机II期试验AMPLIFY-7P（NCT05726864），采用扩展的7肽制剂覆盖G12D/G12R/G12V/G12C/G12A/G12S/G13D。

入组：根治性切除术后 + 辅助治疗的KRAS G12D或G12R突变胰腺癌（n=20）或结直肠癌（n=5）患者，伴有最小残留病灶（MRD），定义为确定性治疗后持续肿瘤生物标志物（CA19-9/CEA）或ctDNA阳性。Pant Nature Med 2024。

首个同类泛KRAS G12X RAS(ON)多选择性三复合体抑制剂。概念验证单一药物可同时覆盖G12D/G12V/G12C/G12R——覆盖约90%的所有KRAS突变胰腺癌。获得FDA突破性疗法认定 + 孤儿药认定，用于KRAS G12X突变的既往治疗转移性胰腺癌。锚定试验，为胰腺癌打开了KRAS 30年来不可成药地位的第一道裂缝。

入组：既往治疗的局部晚期/转移性实体肿瘤，伴有KRAS G12X突变（G12D/G12V/G12C/G12R/G12A/G12S）；胰腺癌单药队列n=127，300 mg每日一次；二线胰腺癌KRAS G12X亚组n=22，更新分析在ESMO 2023/ASCO GI 2024-2025报告。全球多中心。

首个选择性KRAS G12D(ON)抑制剂在胰腺癌中显示临床抗肿瘤活性（胰腺癌中的主要KRAS变体，约40%）。安全性可控（1-2级胃肠道 + 皮疹，无4-5级TRAE）。获得FDA突破性疗法认定（最初用于NSCLC；胰腺癌开发加速）。通过提供选择性选项和联合策略的潜力，补充泛KRAS RMC-6236。

入组：既往治疗的晚期实体肿瘤，携带KRAS G12D突变（经肿瘤或ctDNA确认）；胰腺癌亚组在RP2D（1200 mg每日一次或600 mg每日两次）n=42例，在2024年9月截止日期前≥14周内入组。全球多中心。

2024 年 12 月 FDA 加速批准用于 NRG1 融合阳性晚期 PDAC 及 NSCLC——继奥拉帕利之后，PDAC 第一个非化疗的生物标志物匹配靶向治疗获批。在 KRAS 野生型、融合定义的 PDAC 亚群中 42% ORR，对比挽救化疗近零 ORR 的历史数据。验证了 PDAC 中"罕见但可作用"的融合治疗范式，与 NTRK、ROS1、ALK 在其他瘤种的故事一脉相承。

入组：晚期 NRG1 融合阳性实体瘤；疗效主分析 158 例横跨 10 个瘤种，其中胰腺导管腺癌（PDAC）队列 n=36，为仅次于 NSCLC（n=94）的第二大瘤种。NRG1 融合在 PDAC 中发生率约 0.5%-1.5%，KRAS 野生型 PDAC 富集。全球多中心。

FDA 加速批准（2024年6月）用于 NTRK 融合阳性晚期实体肿瘤（肿瘤不可知论）— 下一代 TRK 抑制剂，对一代药物（拉罗替尼/恩曲替尼）进展患者有效，包括对溶剂前沿突变（G595R/G667C）的活性。对于一代 TRK 抑制剂进展的 PDAC 患者，瑞普替尼提供了下一线精准治疗选择。具有中枢神经系统活性。

入组：NTRK1/2/3 融合的晚期实体肿瘤；NTRK 融合肿瘤不可知论队列 n=88（TKI 初治 n=19 + TKI 预处理 n=69）。胰腺癌患者纳入更广泛的 NTRK 队列中。胰腺病例报告另行发表。

首个在生物标志物筛选的KRAS突变转移性胰腺癌中阳性的III期试验。在ITT人群中,相比二线标准化疗,中位OS接近翻倍,而FOLFOX/NALIRIFOX-1基准mOS为5-7个月。被选入FDA专员国家优先凭证试点项目。如最终分析确认,将确立达拉昔尼为新的二线标准,并验证泛KRAS G12X作为一个治疗类别。

入组：既往治疗过(1条先前转移性治疗线)的转移性胰腺癌,ECOG 0-1,入组KRAS G12X + 非G12 RAS + RAS WT患者;主要疗效人群 = KRAS G12X突变(G12D/G12V/G12C/G12R/G12A/G12S),由本地或中心检测确认。全球多中心。